Trial pragmatici o esplicativi: quali scegliere in relazione all’attività di monitoraggio?

Trial pragmatici o esplicativi: vediamo in questo articolo come scegliere in base all’attività di monitoraggio.

A cura di Paolo Marsico

Per chi si occupa di sperimentazione clinica, indipendentemente dal ruolo rivestito, è importante avere una mindset disposta all’aggiornamento continuo. Per questo motivo, la progettazione dei trial clinici sta sempre più velocemente subendo un’evoluzione. Infatti, i trial esplicativi o tradizionali sembra stiano “cedendo il passo” ad una diversa forma di intendere lo studio clinico, i trial pragmatici.

Trial pragmatici o esplicativi: la differenza.

La differenza sostanziale tra trial pragmatico ed esplicativo consiste nel design e, più precisamente, nel target; uno studio esplicativo indaga gli effetti in una popolazione in condizioni cliniche ottimali, mentre uno studio pragmatico valuta gli effetti in una popolazione in condizioni realmente attuabili. A livello clinico, si potrebbe dire che l’esplicativo esplora l’efficacy e il pragmatico l’effectiveness. Ne deriva che l’endpoint per i trial esplicativi è ottenibile e misurabile in tempi più ridotti nei confronti dei trial pragmatici, che però danno indicazioni più precise sulle opzioni terapeutiche reali. E’ altresì importante sottolineare che l’etica rivesta un ruolo primario in tutte e due le tipologie, prescindendo dalle modalità di patients enrollment.

Il ruolo del monitor nelle due tipologie di trial.

La centralità del ruolo del monitor non muta nelle due tipologie, ma si adatta. La domanda che un monitor deve comunque, sempre, porsi è: “il numero di pazienti scelto è adatto per questo studio e può fornire dati significativi?”. A questo riguardo è bene considerare che nei trial pragmatici non è normalmente previsto l’arruolamento di volontari, ma di pazienti direttamente scelti da registri esistenti e condivisi tra diversi centri. Inoltre, nei trial pragmatici è prevista una randomizzazione a cluster (non per singoli individui) che crea una sorta di instabilità statistica; il compito dell’attività di monitoraggio è quello quindi di non valutare il size come un mero esercizio statistico ma di includere nell’analisi l’appropriata randomizzazione a cluster. La capacità di controllo nella selezione dei pazienti che, inevitabilmente, finisce per influenzare l’outcome dello studio, è quindi limitata. Il monitor ha questo scoglio da superare, purtroppo.

Quale tipologia di trial scegliere?

Si discute anche sul quando utilizzare un design pragmatico in relazioni alle varie fasi della sperimentazione clinica. I trial post-market sembrano essere sempre più ottimi candidati per i trial pragmatici, considerato l’impatto sulla clinica e soprattutto sui pazienti. Nonostante ci possano essere diversi bias (qui sopra è solo descritto uno dei tanti), il trial pragmatico sembra essere preferito per uno studio sicuro, dove già si conosce la validità terapeutica di un farmaco o medical device. Un trial esplicativo sembra essere più utilizzato, invece, per indagini farmacologiche o cliniche dove gli effetti non sono ancora completamente noti o sono del tutto sconosciuti. Le reazioni avverse o effetti secondari saranno più imprevedibili di conseguenza in quest’ultimo tipo di trial. Anche in questo caso, il monitor ha il compito di considerare attentamente le caratteristiche della popolazione relazionandole all’eventuale comparsa di effetti indesiderati.

L’elemento importante che emerge dal paragone tra i due tipi di trial è forse banale, ma ugualmente importante:  nella scelta del design serve equilibrio. All’inizio dell’articolo, il trial pragmatico viene considerato come un’evoluzione dei trial più tradizionali. Sebbene si rivendichi la veridicità di quest’affermazione, le differenze non sono mai nette e assolute. Dal PI, allo study coordinator fino al monitor, il dibattito tra quale tipo di trial considerare per uno studio deve essere compiuto in base alle caratteristiche dello studio e dal size dei pazienti. Come detto poco sopra, i due tipi possono anche essere interscambiabili (es. Studio di effetti non conosciuti = trial tradizionale/ studio di farmacovigilanza = trial pragmatico) e devono comunque portare ad un beneficio. Non si deve mai dimenticare mai che, al di là di discussioni puramente tecniche su design di studio, che interessano sicuramente solo gli addetti ai lavori, un trial clinico deve portare maggiori conoscenze e possibilmente beneficio a pazienti ed alla comunità scientifica. E’ una regola morale da imporre e imporsi che, a volte, ci si dimentica. La scelta tra due o tre tipi di trial può essere sbagliata, ma scegliere sempre il bene del paziente non sarà mai un errore.

A cura di Paolo Marsico

Biografia in pillole: Dopo aver conseguito la Laurea Triennale in Scienze Biologiche all’Università di Perugia, Paolo Marsico si trasferisce in Inghilterra con l’obbiettivo di proseguire i propri studi e, soprattutto, di conoscere il più possibile la realtà britannica nel mondo della ricerca e della clinica. All’Universita’ di Chester trascorre 6 anni, divisi tra Master in Biomedical Science e PhD in Immunoncology, che supera con il massimo dei voti con una tesi sulla combinazione farmacologica di due famiglie di farmaci su linee cellulari leucemiche. Terminato questo lungo, intenso ma estremamente formativo periodo, ritorna in Italia con lo scopo di lavorare nel mondo dei Medical Affairs e Clinical Operations. Dopo tanti anni passati in laboratorio ad occuparsi di pre-clinica, è arrivato quindi il momento di fare un ulteriore salto! Per questo motivo, sta frequentando, ad oggi (maggio 2020), un Master in Management della Sperimentazione Clinica alla Luiss Guido Carli. Allo stesso tempo, attualmente collabora con l’ISBEM per diversi progetti di ricerca.