Il processo di immissione sul mercato di un nuovo farmaco è molto lungo e dispendioso. Dopo che una molecola viene dichiarata sicura ed efficace da studi preclinici, essa viene ammessa in un trial clinico allo scopo di essere testata sull’uomo, un processo non esente da rischi per pazienti e volontari sani ed errori da parte degli sperimentatori.
Vediamo alcuni esempi di incidenti avvenuti durante alcune recenti sperimentazioni cliniche.
- BIA 10-2474 – Biotrial, Francia, 2015 – Fase I
Sviluppato dalla compagnia portoghese Bial Pharmaceuticals, BIA 10–2474 è un inibitore della FAAH (fatty acid amide hydrolase), nato come trattamento per una serie di patologie, tra cui il dolore cronico. La CRO Biotrial ha iniziato nel 2015 la fase I del trial clinico first-in-human per il BIA 10-2474 su volontari sani. Lo studio ha coinvolto 128 partecipanti, di cui 90 trattati con il farmaco e gli altri col placebo. I volontari che avevano ricevuto dosi multiple dosi del farmaco sperimentale sono andati incontro ad eventi avversi gravi: di uno è stata dichiarata la morte cerebrale e quattro dei rimanenti cinque hanno subito danni cerebrali permanenti.
Bial non sospettava che il sintomo acuto avvenuto nel primo paziente fosse dovuto al farmaco sperimentale e di conseguenza ha permesso la somministrazione della dose successiva ai pazienti rimanenti il giorno seguente, senza prima attendere i risultati delle analisi. Il trial è stato infatti interrotto solo dopo che il paziente affetto era andato in coma, quando gli altri pazienti della stessa coorte avevano già ricevuto la dose successiva.
L’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé), autorità regolatoria francese, ha inoltre criticato il Dossier dello Sperimentatore di Bial in quanto conteneva numerosi errori, inversioni di figure e traduzioni inesatte di documenti, rendendo difficile la comprensione di diversi aspetti.
- TGN 1412 – Parexel, UK, 2006 – Fase I
Nel 2006 è stato avviato dalla CRO Parexel uno studio clinico di fase I per la molecola TGN1412 in sei volontari umani. Sviluppato dalla compagnia TeGenero Immuno Therapeutics, TGN1412 è un anticorpo monoclonale umanizzato agonista del recettore CD28 delle cellule T del sistema immunitario per il trattamento di malattie autoimmuni ed il cancro. Dopo la prima infusione del farmaco ad una dose 500 volte inferiore a quella ritenuta sicura dagli studi preclinici sugli animali, tutti e sei volontari umani sono andati incontro a reazioni avverse gravi causate dal rapido rilascio di citochine dalle cellule T attivate, con conseguente insufficienza multiorgano e necessario ricovero nel reparto di terapia intensiva.
L’errore principale in questo caso è stato non aver atteso un lasso di tempo ragionevole tra l’infusione del farmaco nel primo paziente ed il successivo per osservare possibili effetti collaterali i quali, trattandosi di un trial first-in-human, non erano prevedibili. Inoltre, la dose infusa, seppur una frazione di quella ritenuta sicura dagli studi preclinici, fa riflettere su come sia necessaria un’attenzione particolare nella sua determinazione in quanto i dati di sicurezza derivanti dai test su animali potrebbero essere fuorvianti. Infine, sarebbe stata necessaria una migliore gestione delle emergenze: il luogo in cui veniva condotto il trial non era infatti un ospedale ma un’unità privata affittata da Parexel: tutto ciò ha ritardato la diagnosi ed impedito le tempestive cure dei volontari affetti.
- Terapia genica per deficit di OTC– University of Pennsylvania, USA, 1999
Nel 1999, Jesse Gelsinger, un paziente di 18 anni si è unito ad un trial clinico per la terapia genica condotto dall’Università della Pennsylvania. Il paziente soffriva di deficit di OTC (Ornitina transcarbamilasi), una patologia solitamente ereditaria del fegato che impedisce lo smaltimento dell’ammoniaca e che lo costringeva ad una severa dieta priva di proteine. Al paziente è stato iniettato un vettore Adenovirale che portava una copia corretta del gene mutato per testare la sicurezza della procedura. Quattro giorni dopo il paziente è deceduto a causa della massiccia risposta immunitaria causata dal vettore virale con conseguente insufficienza multiorgano ed, infine, morte cerebrale.
L’indagine condotta dalla FDA (Food and Drug Administration) ha messo in luce le diverse regole che gli scienziati coinvolti nello studio hanno infranto: in primis, il paziente è stato arruolato nel trial in sostituzione di un altro, nonostante gli alti livelli di ammoniaca che avrebbero dovuto essere un criterio di esclusione dalla sperimentazione. Inoltre, l’Università della Pennsylvania avrebbe dovuto informare il paziente dei gravi effetti collaterali di cui avevano sofferto altri pazienti trattati con terapia genica. Infine, il modulo di consenso informato firmato dal paziente volontario non includeva le informazioni riguardanti il decesso di alcune scimmie sottoposte ad un trattamento simile.
- Fialuridina – NIH, USA, 1993 – Fase II
La Fialuridina (FIAU) è un analogo del nucleoside uridina, sviluppato come terapia per l’Epatite B. Nel giugno 1993, l’NIH (National Institutes of Health) ha iniziato la fase II del trial per il farmaco sperimentale su 15 pazienti. Questi hanno ricevuto il farmaco per otto settimane mostrando solo leggeri effetti collaterali a fronte di una notevole riduzione nei livelli del virus HBV: alla nona settimana di trattamento, gli effetti collaterali hanno iniziato ad aumentare di severità, portando alla riduzione del dosaggio del farmaco ed infine alla sospensione del trattamento quando un paziente è stato ricoverato per insufficienza epatica. Nonostante ciò, altri sei pazienti hanno sviluppato tossicità nelle settimane seguenti: cinque di loro sono deceduti, mentre i due rimanenti sono sopravvissuti grazie al trapianto di fegato.
La commissione del IoM (Institute of Medicine) non ha evidenziato negligenze e perciò non ha ritenuto responsabili gli sperimentatori dell’HIH per l’esito negativo del trial. Ha però messo in luce l’eventualità di dover modificare le procedure che disciplinano il processo di sperimentazione clinica e quali oneri o costi tali modifiche avrebbero portato alle future sperimentazioni.
Fonti:
What failed BIA 10-2474 Phase I clinical trial?
TGN1412: From Discovery to Disaster
Death but one unintended consequence of gene-therapy trial
Review of the Fialuridine (FIAU) Clinical Trials
Svetlana Danovska
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