TOCILIZUMAB vs SARS-CoV-2: una sfida tutta italiana!

Un’analisi sugli attuali trial clinici avviati in Italia

A cura di Ferdinando Ventre

Revisione di Davide Di Tonno

I primi mesi del 2020 hanno visto l’evolversi di un’emergenza sanitaria di portata mondiale che è stata determinata dalla diffusione di un nuovo ceppo virale, ovvero SARS-CoV-2 (acronimo dall’inglese Severe Acute Respiratory Syndrome – Coronavirus – 2). Questo si è diffuso velocemente in più di 25 paesi, e inoltre il numero dei soggetti affetti da  COVID-19 ha superato il milione a livello mondiale, 119827 solo in Italia. Tutto ciò ha portato Tedros Adhanom Ghebreyesu, direttore generale dell’OMS, a dichiarare lo stato di pandemia il 30 gennaio 2020. Al fine di contrastare il dilagare dell’infezione virale SARS-CoV-2, gli sforzi della ricerca a livello preclinico si  sono concentrati sull’ideazione di un vaccino, ma lo sviluppo sta procedendo lentamente a causa della esigua conoscenza riguardo il virus (proprietà biologiche, iterazioni con il sistema immunitario, ecc). L’italiano Andrea Gambotto, della University of Pittsburgh School of Medicine, ha riportato l’esito dei risultati preclinici della sperimentazione in vivo su cavie murine sulla rivista EBiomedicine (The Lancet) e il vaccino è ora al vaglio dell’FDA. Contemporaneamente a ciò, sul fronte della sperimentazione clinica, all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) è stato affidato il compito di valutare tutte le sperimentazioni cliniche sui medicinali per pazienti con COVID-19 (Decreto Legge Cura Italia Art. 17 Disposizioni urgenti materia di sperimentazione dei medicinali e dispositivi medici per l’emergenza epidemiologica da COVID).  Buona parte delle sperimentazioni cliniche sono incentrate sulla valutazione della sicurezza ed efficacia del Tocilizumab (TCZ). Quest’ultimo è un anticorpo monoclonale umanizzato sviluppato dalle case farmaceutiche Hoffmann-La Roche e Chugai con attività di immunosoppressore, studiato soprattutto per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) e dell’artrite idiopatica giovanile sistemica, una grave forma di artrite reumatoide dei bambini. Il meccanismo d’azione si sostanzia nel legame del recettore di membrana dell’interleuchina 6 e questo, ostacolando il legame citochina-recettore, impedisce l’innesco della via di trasduzione del segnale dell’IL6. L’iperattivazione di quest’ultima via di trasduzione è alla base di una vasta gamma di patologie: diabete, artrite reumatoide, Lupus erimtematoso sistemico, fibrosi polmonare, ecc. In uno studio condotto in Cina nel febbraio 2020, una corte di 21 pazienti affetti da COVID-19  con polmonite (severa o critica) e stato infiammatorio avanzato (proteina C reattiva,CRP in media 75.06 ± 66.80 mg/L e  IL-6 media 132.38 ± 278.54 pg/mL) è stata trattata con 400 mg per via intravenosa di Tocilizumab per 1 settimana. Questo successivamente al trattamento con un standard di cura (lopinavir, metilprednisone). Dopo soli 5 giorni di trattamento con Tocilizumab i pazienti hanno evidenziato un miglioramento dello stato infiammatorio (84,5% dei pazienti presenta una riduzione della PRC e dell’IL-6) nonché un miglioramento della funzione polmonare (riduzioni delle opacità a carico dei polmoni registrate mediante tomografia computerizzata 90,5 %). Sulla base dei promettenti risultati ottenuti da questo studio, sono stati concepiti ulteriori studi sperimentali ai fini della validazione dell’efficacia e della sicurezza del Tocilizumab nell’ambito del trattamento del COVID-19, molti dei quali si stanno svolgendo in centri italiani. Infatti, ad oggi l’Italia è il paese europeo con il maggior numero di Trials clinici attivi su COVID-19 in generale e sta investendo molto sulle potenzialità terapeutiche del Tocilizumab. E’ quindi evidente che essa stia fungendo da traino e da guida per la ricerca clinica sull’infezione SARS-CoV-2 a livello Europeo e a livello mondiale.

Analisi degli studi studi attivi ad oggi che impiegano il Tocilizumab:

  • Uno studio (protocol number: WA42380, Eudract number: 2020-001154-22, sponsor: F. Hoffmann-La Roche Ltd) di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo il cui obiettivo è la valutazione della sicurezza e dell’efficacia di Tocilizumab in pazienti affetti da polmonite grave da COVID-19 ospedalizzati. L’arruolamento previsto è di 330 pazienti che verranno randomizzati 2:1(la randomizzazione verrà stratificata per regione geografica e per utilizzo o meno della ventilazione automatica), in due bracci riceveranno il trattamento in cieco rispettivamente con TCZ o con un placebo corrispondente e, in aggiunta, in entrambi i bracci sarà fornito lo standard of care (SOC). Il progetto di studio prevede differenti obbiettivi:
Obiettivi di efficacia primario e secondario

consistono nel valutare l‘efficacia di TCZ rispetto al placebo in combinazione con SOC per il trattamento della polmonite grave da COVID-19 valutando rispettivamente, dopo 28 giorni di trattamento l’inquadramento dello stato clinico dei pazienti valutato usando una scala ordinale a 7 categorie e valutando, inoltre, il tempo di miglioramento clinico sfruttando l’indice National Early Warning Score 2 (NEWS2) che deve essere pari a ≤ 2 mantenuto per 24 ore e tutta una serie di ulteriori indicatori  scelti per il monitoraggio “clinico” del paziente : presenza di insufficienza d’organo, ecc.

Obiettivo di efficacia esplorativo

Valuta sempre l’efficacia del TCZ rispetto al placebo in combinazione con SOC per il trattamento della polmonite grave da COVID-19 prendendo in riferimento diversi endpoint, fra cui: Incidenza dell’uso del vasopressore, durata dell’uso del vasopressore, incidenza di ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO), durata della ECMO.

Obiettivo di sicurezza

Valuta la sicurezza di TCZ rispetto al placebo in combinazione con SOC per il trattamento della polmonite grave da COVID-19 sulla base dei seguenti endpoint: incidenza degli eventi avversi, Carica virale del COVID-19 (SARS-CoV-2) nel tempo come da campioni prelevati tramite tampone nasofaringeo e lavaggio bronco-alveolare, la proporzione dei pazienti con qualsiasi tipo di infezione virale post trattamento, tempo di reazione a catena della polimerasi che da un informazione circa la  negatività o meno di infezione virale.

Obiettivo di andare a identificare biomarcatori predittivi, prognostici, di sicurezza e farmacodinamici
Obiettivo farmacocinetico e farmacodinamico

Migliorare la comprensione dei meccanismi farmacocinetici e farmacodinamici del farmaco andando a studiare: Concentrazioni sieriche di IL-6, sIL-6R, ferritina, e CRP in time point specifici, e la concentrazione sierica di TCZ in time point specifici.

  • Lo studio TOCIVID-19 (protocol number:1, Eudract number: 2020-001110-38, sponsor: Istituto Nazionale Tumori, IRCCS, Fondazione G. Pascale). Questo progetto di studio include uno studio di fase 2 a braccio singolo, con una dimensione campionaria di 330  pazienti affetti da COVID-19 con deficit di saturazione dell’ossigeno e che richiedono assistenza in regime di ricovero entro 24 ore e uno studio di coorte osservazionale parallelo, che arruolano pazienti COVID-19 che non possono essere arruolati nello studio di fase 2  o perché i pazienti sono stati intubati per più di 24 ore prima di essere registrati o perché condizioni di emergenza o limiti infrastrutturali o operativi hanno impedito la registrazione prima della somministrazione del farmaco sperimentale e con una dimensione campionaria non definita. Nello studio di fase 2 multicentrico a braccio singolo tutti i pazienti COVID-19 sono trattati con Tocilizumab con una dose 8 mg/kg di peso corporeo fino ad un massimo di 800 mg. L’obiettivo primario di tutto il progetto consiste nel ridurre la morte polmonare dei pazienti COVID-19 in seguito al trattamento con Tocilizumab andando a valutare: andamento dei livelli di IL-6 e CRP e loro correlazione con l’efficacia del trattamento, andamento del rapporto2 PaO2/FiO2, andamento della conta dei linfociti e valutazione dell’andamento dei sintomi respiratori. Ulteriore obiettivo è rappresentato dalla descrizione della tossicità derivante dal trattamento con Tocilizumab.
  • Uno studio (Numero EudraCT:2020-001386-37, sponsor: Azienda Unità Sanitaria Locale-IRCCS di Reggio Emilia) randomizzato di fase 2 in aperto a due braccia in cui in pazienti con polmonite da COVID-19 viene confrontata la somministrazione precoce  del Tocilizumab (8 ore dall’ingresso in studio + la terapia standard con una dose di 8 mg/kg di peso corporeo fino a 800 mg) verso la somministrazione del Tocilizumab all’aggravamento (pazienti con un rapporto PaO2/FiO2 < 150 ad una delle misurazioni di EGA programmate o ad una misurazione in urgenza, ma comunque confermata da un secondo esame entro 4 ore o di ingresso in terapia intensiva). La randomizzazione è in rapporto 1:1 con una dimensione campionaria per entrambi i bracci di 199 pazienti. Dal disegno dello studio si evince come l’obiettivo generale risieda nel valutare se la terapia precoce con TCZ è in grado di ridurre il numero dei pazienti con polmonite da SARS-CoV-2 che richiedono una ventilazione meccanica. In questo studio si va a valutare, inoltre, l’andamento dei livelli di ferritina, LDH e D-dimero e loro correlazione con l’effetto del trattamento e quindi anche in questo studio si ricercano dei marcatori che possano essere correlati con la risposta al trattamento con Tocilizumab.

Per approfondire:

Centers-of-Disease-Control-and-Prevention Confirmed 2019-nCoV cases globally. Available online: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/locations-confirmed-cases.html (accessed on 31 January 2020)

World-Health-Organization Statement on the second meeting of the International Health Regulations (2005)           Emergency Committee regarding the outbreak of novel coronavirus (2019-nCoV). Available online: https://www.who.int/news-room/detail/30-01-2020-statement-on-the-second-meeting-of-the-international-health-regulations-(2005)-emergency-committee-regarding-the-outbreak-of-novel-coronavirus-(2019-ncov) (accessed on 31 January 2020)

Microneedle array delivered recombinant coronavirus vaccines: Immunogenicity and rapid translational development .Eun Kima, Geza Erdosb, Shaohua Huanga, Thomas W. Kennistona, Stephen C. Balmertb, Cara Donahue Careyb, V. Stalin Raje,1, Michael W. Epperlyc, William B. Klimstrad,Bart L. Haagmanse, Emrullah Korkmazb,f, Louis D. Falo Jr.b,f,g,h,*, Andrea Gambotto Elsevier B.V 2020

RoActemra approved in Europe to treat patients suffering from Rheumatoid ArthritisHoffmann–La Roche, 21 gennaio 2009. URL consultato il 5 gennaio 2009 (archiviato dall’url originale il 28 febbraio 2009)

Assessment report for RoActemra, European Medicines Agency

Roy Fleischmann et al., LITHE: Tocilizumab Inhibits Radiographic Progression and Improves Physical Function in Rheumatoid Arthritis (RA) Patients (Pts) at 2 Yrs with Increasing Clinical Efficacy Over Time, ACR, 2009.

S. Yokota, T. Tanaka; T. Kishimoto, Efficacy, safety and tolerability of tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis., in Ther Adv Musculoskelet Dis, vol. 4, nº 6, dicembre 2012, pp. 387-97, DOI:10.1177/1759720X12455960PMID 23227116

Xiaoling Xu, Mingfeng Han, Tiantian Li et al. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. chinaXiv: 202003.00026v1

Ferdinando Ventre

https://whttps://www.linkedin.com/in/ferdinando-ventre-920336176/

Sono laureato in Biotecnologie Mediche, e nutro un forte interesse per la ricerca medico-scientifica e per il settore ricerca clinica in quanto rivedo in questo settore una salda concretezza del legame fra ricerca e applicazione clinica e anche perché ammiro profondamente l’aspetto etico che sta dietro le attività di alcune figure professionali che operano in questo settore come il clinical research associate (CRA). Ho esperienza come clinical study coordinator avendo lavorato presso l’IRCCS di Candiolo dove ho avuto la fortuna di seguire studi clinici inclusi in un grande progetto di ricerca traslazionale CUP: the archetype of metastasis finanziato da AIRC 5 x mille. Credo fermamente nella volontà e nella formazione e mi ritengo estremamente motivato, entusiasta, gentile. Il mio obiettivo professionale è diventare clinical research associate e lavorare in un contesto internazionale che possa espandere le mie conoscenze sulla gestione dei clinical trials e che mi apra al confronto che ritengo essere la chiave per la crescita personale e professionale.

Davide Di Tonno

https://www.linkedin.com/in/davide-di-tonno/

Laureato in Biologia Molecolare e Genetica presso l’Università degli studi di Pavia. Dopo l’esperienza Erasmus presso il Netherlands Cancer Institute (NKI) ho scoperto la ricerca clinica partecipando al corso di alta formazione in Ricerca Clinica Missione CRA (www.missionecra.com), e ora sono fermamente convinto di voler farne parte.