A cura di Ilaria Montemurro
Revisione di Davide Di Tonno
“Non vi sono attualmente trattamenti approvati per la polmonite da COVID-19”. È questo lo scopo dello studio clinico RUXCOVID, autorizzato da AIFA il 13/05/2020. Il razionale è quello di valutare l’efficacia e la sicurezza d’impiego di ruxolitinib in pazienti con COVID-19 associato a tempesta citochinica.
La malattia
Il COVID-19, acronimo di COronaVIrus Disease 19, è la malattia infettiva respiratoria causata dal Coronavirus-2 (SARS-CoV-2). La presentazione clinica grave più frequente del COVID-19 è la polmonite con febbre, tosse e dispnea.
L’eccessiva risposta sistemica immunitaria dovuta all’infezione da SARS-CoV-2 causa la cosidetta tempesta di citochine, la quale può portare anche all’insufficienza multi-organo e morte.
La tempesta di citochine
In condizioni normali, le cellule infettate da virus vengono distrutte dalle cellule NK dell’immunità innata e dai linfociti T CD8 dell’immunità adattiva. Tuttavia, in alcuni pazienti, la risposta incontrollata delle cellule immunitarie porta alla produzione eccessiva di citochine pro-infiammatorie, tra cui TNF, interferone-γ, IL-1, IL-6, IL-18 e IL-33, che vengono secrete causando una tempesta di citochine.
Le citochine controllano la risposta immunitaria legandosi e attivando i recettori Janus chinasi (JAK). Dunque, i farmaci che inibiscono l’attività di queste chinasi Janus bloccano la via di trasduzione del segnale delle citochine bloccando la risposta infiammatoria.
Il farmaco sperimentale
Ruxolitinib, Jakavi® il nome commerciale, è indicato per il trattamento della mielofibrosi. Perché allora utilizzare un farmaco che tratta un tumore che colpisce il midollo osseo per curare la polmonite?
Ruxolitinib è un inibitore selettivo delle Janus Associated Kinases (JAKs) JAK1 e JAK2. Queste mediano il segnale di diverse citochine importanti per l’ematopoiesi e la funzione immunitaria.
Novartis Pharmaceuticals, azienda Sponsor del trial clinico in collaborazione con Incyte Corporation, ha ipotizzato che la soppressione della tempesta citochinica potesse giocare un ruolo importante nel danno provocato dall’infezione virale a livello polmonare. Infatti, una delle peculiarità della polmonite da Coronavirus è un aumento locale e sistemico dei neutrofili attivati che cercano di eliminare il virus provocando danni all’epitelio polmonare.
Lo studio clinico RUXCOVID
Il RUXCOVID è uno studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato versus placebo, multicentrico, per valutare l’efficacia e la sicurezza d’impiego di ruxolitinib in pazienti con COVID-19 associato a tempesta citochinica.
È uno studio interventistico farmacologico della durata di 29 giorni.
L’obiettivo primario è quello di valutare l’efficacia di ruxolitinib + terapia standard (SoC) in confronto a placebo + SoC, per il trattamento di COVID-19 entro il giorno 29.
Tra alcuni dei criteri di inclusione che devono soddisfare i pazienti arruolati nello studio vi sono:
- Paziente con infezione da Coronavirus (SARS-CoV-2) confermata da Polymerase Chain Reaction (PCR);
- Paziente attualmente ricoverato in ospedale o che verrà ricoverato prima della randomizzazione;
- Paziente che soddisfa almeno uno dei seguenti criteri:
- Infiltrati polmonari;
- Frequenza respiratoria ≥ 30 / min;
- Saturazione dell’ossigeno ≤ 94%;
- Pressione parziale arteriosa dell’ossigeno (PaO2) / frazione di ossigeno inspirato (FiO2) <300 mmHg (1 mmHg = 0,133 kPa).
Principali criteri di esclusione:
- Storia di ipersensibilità a farmaci o metaboliti di classi chimiche simili a ruxolitinib;
- Presenza di funzionalità renale gravemente compromessa;
- Sospetta infezione batterica, fungina, virale o altra infezione non controllata (oltre a COVID-19);
- Paziente intubato o in unità di terapia intensiva (ICU) al momento della randomizzazione o prima dello screening;
- Trattamento con farmaci antirigetto, immunosoppressori o immunomodulatori.
Le valutazioni principali di sicurezza sono: Monitoraggio degli eventi avversi, esami obiettivi, monitoraggio dei marcatori di laboratorio nel sangue, ECG.
Risultati e considerazioni finali
Gli Sponsor Novartis e Incyte annunciano che la sperimentazione non ha dato i risultati sperati.
In aggiunta, il farmaco sperimentale non ha mostrato parametri statisticamente significativi per gli endpoints secondari tra cui la morte, l’insufficienza respiratoria che richiede la ventilazione meccanica o il ricovero nell’unità di terapia intensiva.
“Continueremo a lavorare con la comunità medica per analizzare i risultati del trial migliorando la comprensione del COVID-19 e il ruolo degli inibitori JAK” le parole di John Tsai, capo dello sviluppo globale dei farmaci e responsabile medico, Novartis.
Ilaria Montemurro
www.linkedin.com/in/ilaria-montemurro
Mi sono laureata in CTF perché fortemente attratta dalla ricerca e dall’innovazione scientifica. Il mio obiettivo è contribuire al progresso medico con entusiasmo e dedizione. Sono molto motivata a intraprendere una carriera nella Ricerca Clinica, così ho seguito il corso Missione CRA e scrivo per CRAsecrets affinché possa aggiornare sui traguardi raggiunti in questo bellissimo settore.
