A cura di Simonetta Sorrentino
Revisione di Davide Di Tonno
Oggi per Osservatorio COVID19 parleremo dei risultati dello studio clinico di fase III del vaccino messo a punto da Moderna.
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Il 30 dicembre 2020 sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine i dati sulla sicurezza ed efficacia del vaccino mRNA-1273, prodotto da Moderna in collaborazione con il Vaccine Research Center presso il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Dallo studio, noto come studio COVE (Coronavirus Efficacy), è emerso che il vaccino mRNA-1273 dimostra un’efficacia del 94,1% nelle forme d’infezione sintomatiche e del 100% nelle infezioni severe. Il 6 gennaio 2021 è attesa l’autorizzazione dall’EMA che permetterà all’Italia di ricevere 21 milioni e 200 mila dosi.
Il vaccino mRNA-1273
La tecnologia del vaccino mRNA presenta vantaggi come strategia di risposta alla pandemia, data la sua flessibilità ed efficienza nella progettazione e produzione d’immunogeni. Moderna si è dimostrata una delle aziende pioniere nelle terapie a base di mRNA. Il 13 gennaio 2020, subito dopo aver ottenuto la sequenza completa di SARS-CoV-2, Moderna e NIAID hanno sviluppato il vaccino mRNA-1273. Quest’ultimo, nello specifico, è un modRNA (nucleoside-modified messenger RNA) progettato a partire da studi strutturali, il quale codifica per una glicoproteina di fusione Spike caratterizzata da due sostituzioni di prolina all’apice dell’elica centrale, nota come proteina MERS-CoV S (2P). Quest’ultima mostra sia maggiore stabilità nello stato di pre-fusione che una maggiore immunogenicità a concentrazioni inferiori rispetto alla glicoproteina S wild-type. Inoltre, a partire da dati sperimentali sui topi, è stato dimostrato che l’mRNA-1273 induce potenti risposte anticorpali sia per la variante wild-type (D614), sia per la variante D614G di SARS-CoV-2.
Analogamente al vaccino COVID-19 mRNA BNT162b2 di Pfizer/BioNTech, anche l’mRNA-1273 è stato incapsulato in nanoparticelle lipidiche per veicolarlo all’interno della cellula ospite. Alle nanoparticelle è stato combinato il polietilenglicole (PEG) in modo da favorire stabilità e durata delle stesse.
Il vaccino è fornito come liquido sterile a una concentrazione di 0,2 mg per millilitro e viene somministrato mediante iniezione nel muscolo deltoide secondo un regime a due dosi. Le iniezioni sono state effettuate a 28 giorni di distanza nello stesso braccio, in un volume di 0,5 ml contenenti 100 μg di mRNA-1273. Inoltre il vaccino è stato conservato a una temperatura compresa tra 2°C e 8° C prima della preparazione e della vaccinazione. Per questo vaccino non è stata richiesta alcuna diluizione e le dosi possono essere mantenute in siringhe fino a 8 ore a temperatura ambiente prima della somministrazione.
Disegno dello Studio COVE
Lo studio di fase III randomizzato, stratificato, in cieco per l’osservatore e controllato con placebo ha arruolato 30,420 adulti in condizioni clinicamente stabili in 99 siti statunitensi ed è stato avviato verso la fine di luglio 2020.
Reclutamento, Randomizzazione e Data Blinding
I partecipanti idonei erano rappresentati da soggetti di età ≥ 18 anni senza storia nota d’infezione da SARS-CoV-2 e in possesso di fattori che li esponevano ad elevato rischio d’infezione da SARS-CoV-2 e/o ad alto rischio di contrarre una forma di COVID-19 grave. I soggetti volontari sono stati assegnati ad ogni braccio terapeutico con rapporto di randomizzazione di 1:1, per mezzo di un sistema tecnologico di risposta interattiva centralizzata. L’assegnazione è stata stratificata nei seguenti gruppi di rischio:
- soggetti di età ≥ 65 anni
- < 65 anni ad “alto rischio”
- < 65 anni “non a rischio”
I partecipanti sono stati soggetti a follow-up dopo due mesi dalla seconda dose.
Valutazione e Risultati di Sicurezza
Le valutazioni sulla sicurezza includevano:
- Il monitoraggio degli eventi avversi locali e sistemici avvenuti 7 giorni dopo ogni iniezione;
- reazioni avverse avvenute 28 giorni dopo ogni iniezione;
- eventi avversi che hanno portato alla sospensione della somministrazione di una dose, alla partecipazione allo studio o ad entrambi;
- eventi avversi assistiti da un medico e gravi da giorno 1 a giorno 759.
I criteri di classificazione degli eventi avversi sono descritti nel protocollo pubblicato dalla rivista.
Da questo studio sono emersi dati rassicuranti sulla sicurezza del vaccino. La reattogenicità locale alla vaccinazione è stata lieve. L’evento più comune nel sito di iniezione è stato il dolore dopo l’iniezione (86,0%). Tuttavia, una reattogenicità sistemica moderata come affaticamento, mialgia, artralgia e mal di testa, sono stati osservati in circa il 50% dei partecipanti al gruppo mRNA-1273 dopo la seconda dose. Questi effetti sono stati registrati 15h dopo la vaccinazione e si sono risolti 2 giorni dopo. La paralisi di Bell si è verificata nel gruppo vaccino (3 partecipanti, <0,1%) e nel gruppo placebo (1 partecipante, <0,1%). Quest’ultimo evento, riscontrato anche nel vaccino Pfizer/BioNTech, desta qualche preoccupazione ma la stessa FDA ha dichiarato che essendo aumentato il tasso d’incidenza di questa patologia, non c’è una base chiara per una stretta correlazione con il vaccino; per tale motivo è richiesta un’attenta sorveglianza. Inoltre, si sono verificati tre decessi nel gruppo placebo (uno per perforazione intra-addominale, uno per arresto cardiorespiratorio e uno per sindrome infiammatoria sistemica grave in un partecipante con leucemia linfocitica cronica ed eruzione bollosa diffusa) e due nel gruppo vaccino (uno per arresto cardiorespiratorio e uno per suicidio).
Valutazione e Risultati d’Efficacia
L’ outcome primario è stato quello di valutare l’efficacia del vaccino mRNA-1273 nel prevenire casi di COVID-19 sintomatici con insorgenza almeno 14 giorni dopo la seconda iniezione.Tutti i partecipanti sono stati valutati per la presenza di anticorpi leganti SARS-CoV-2 specifici per la proteina nucleocapsidica SARS-CoV-2 (Roche Elecsys, Roche Diagnostics International) e sono stati sottoposti a tampone nasofaringeo per il test SARS-CoV-2 RT-PCR (Viracor, Eurofins Clinical Diagnostics) prima di ogni iniezione.
Gli outcome secondari sono stati:
- l’efficacia dell’mRNA-1273 nella prevenzione del COVID-19 grave
- l’efficacia del vaccino nel prevenire il COVID-19 dopo una singola dose
Per quanto riguarda l’analisi primaria, sono stati diagnosticati 196 casi di COVID-19:
- 11 casi nel gruppo vaccino (3,3 per 1000; IC 95%, 1,7 – 6,0)
- 185 casi nel gruppo placebo (56,5 per 1000; IC 95% 48,7 – 65,3)
indicando un’efficacia del 94,1% del vaccino mRNA-1273 (IC 95%, 89,3 – 96,8%; P <0,001) per la prevenzione dell’infezione sintomatica da SARS-CoV-2 rispetto al placebo. Inoltre è incoraggiante il riscontro di un minor numero di casi d’infezione sintomatica da SARS-CoV-2 dopo una singola dose di mRNA-1273; tuttavia bisogna valutare la stessa efficacia per la seconda dose.
Trenta partecipanti allo studio erano affetti da COVID-19 grave e tutti erano nel gruppo placebo (indicando un’efficacia del vaccino del 100% e un decesso tra questi partecipanti è stato attribuito al COVID-19). Ciò suggerisce che l’mRNA-1273 protegga dall’insorgenza di malattie gravi, principale causa di complicazioni, assistenza sanitaria e morte.
Limitazioni e quesiti
Sono necessari ulteriori studi per comprendere quanto segue:
- sicurezza ed efficacia per un periodo di tempo più lungo, in una popolazione più ampia, donne in gravidanza e bambini. Lo studio è in corso e il follow-up longitudinale, previsto per la durata di 2 anni, consentirà una valutazione di possibili cambiamenti d’efficacia e quindi modifiche al disegno dello studio;
- se il vaccino protegge da soggetti asintomatici e dalla trasmissione a persone non vaccinate;
- strategie per prendersi cura di coloro ai quali non è stato possibile somministrare la seconda dose di vaccino.
Conclusioni
Due dosi del vaccino mRNA-1273 hanno mostrato un’efficacia del 94,1% nel prevenire la malattia COVID-19 su persone con età ≥18.
Ad eccezione di reazioni locali e sistemiche transitorie, non sono state identificate problematiche relative alla sicurezza.
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Simonetta Sorrentino
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Appassionata da sempre di Ricerca, ho conseguito la laurea in Genomica Funzionale presso l’Università di Trieste e successivamente sono rimasta affascinata dal mondo delle Sperimentazioni Cliniche. Ho quindi deciso di formarmi partecipando al corso Missione CRA che mi ha portato oggi ad essere ancora più determinata ed entusiasta di voler dare il mio contributo alla Ricerca Clinica.
Davide Di Tonno
https://www.linkedin.com/in/davide-di-tonno/
Dopo la laurea in Biologia Molecolare e Genetica, ho scoperto la ricerca clinica partecipando al corso di alta formazione missione CRA.
Attualmente sono Clinical Project Associate presso la CRO ClinOpsHub.
