A cura di Federico D’Amico
In data 15 marzo 2019, L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato il Rapporto Ispezioni GCP – Classificazione e analisi delle deviazioni alla Good Clinical Practice (GCP), relative al triennio 2015-2017.
Il rapporto illustra i risultati delle ispezioni e analizza le diverse tipologie delle deviazioni riscontrate e il relativo grado.
Il processo ispettivo o ispezione è definito dalle stesse GCP al paragrafo 1.29, e dal D.L.vo 24 giugno 2003, n. 211 (Recepimento della Direttiva 2001/20/CE), art. 2, comma 1, lettera n). Esso consiste nello “svolgimento da parte del Ministero della Salute (ora AIFA) e/o di autorità regolatorie di altri Stati di un controllo ufficiale dei documenti, delle strutture, delle registrazioni, dei sistemi per la garanzia di qualità e di qualsiasi altra risorsa che le predette autorità giudicano pertinenti. L’ispezione può svolgersi presso il centro di sperimentazione, presso le strutture del promotore della sperimentazione e/o presso le strutture di organizzazione di ricerca a contratto (CRO), oppure in altri luoghi ritenuti appropriati da tali Autorità”.
La finalità delle ispezioni GCP è quella di valutare l’aderenza della sperimentazione sull’uomo, che i dati prodotti siano attendibili e che siano rispettati i diritti dei soggetti coinvolti nelle sperimentazioni cliniche.
Scopo delle GCP è quello di fornire uno “standard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgano soggetti umani. L’aderenza a questi standard di GCP garantisce pubblicamente non solo la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano allo studio, in conformità con i principi stabiliti dalla Dichiarazione di Helsinki, ma anche l’attendibilità dei dati relativi allo studio clinico”.
Possiamo affermare che le ispezioni GCP hanno come finalità principale lo scopo delle GCP stesse.
Le ispezioni GCP possono essere programmate o richieste, e possono essere svolte in tre situazioni ben distinte (articolo 24 del Decreto Legislativo 6 Novembre 2007 n. 200):
- prima, durante e dopo la realizzazione della sperimentazione clinica;
- nel verificare la domanda di AIC (Autorizzazione all’immissione in commercio);
- in verifiche successive all’AIC.
Gli ambiti operativi che sono stati scelti per determinare la programmazione delle ispezioni nel triennio preso in considerazione sono stati: gli studi condotti sul territorio nazionale che presentavano un alto livello di risk assessment (ad es. numerosità dei soggetti selezionati, strutture ospedaliere mai ispezionate, rilevanza dello studio; la verifica della compliance CRO al DM 15 novembre 2011(conformità delle autocertificazioni e effettiva conduzione dello studio), ed infine la verifica della compliance dei Centri Clinici che effettuano fase 1 (requisiti autocertificazione ai sensi della delibera AIFA 19 giugno 2015).
Il processo ispettivo è dettagliatamente descritto nelle procedure operative standard (POS) dell’Ufficio ispezioni GCP e l’attività ispettiva si caratterizza in modo specifico in base alla tipologia del sito da ispezionare.
L’ispezione viene condotta da un team ispettivo composto da un lead inspector, che è responsabile della conduzione e del coordinamento dell’ispezione, da uno o più ispettori, che possono variare nel numero e nell’anzianità in base alla complessità e al tipo di ispezione. Il team ispettivo può avvalersi, se lo ritiene necessario, della figura di un esperto con responsabilità limitate al suo campo di competenza.
Il processo ispettivo si può, per comodità e facilità, dividere in fasi ben distinte. L’ispezione va annunciata con una lettera inviata al centro sperimentale e/o promotore/CRO, la lettera deve contenere le date dell’ispezione, la composizione del team ispettivo e la richiesta della documentazione dello studio, utile per la preparazione dell’ispezione (fase 1). Il programma dell’ispezione si può inviare insieme alla lettera ma non è obbligatorio. Il team ispettivo a questo punto inizia a studiare la documentazione dello studio oggetto della verifica GCP (fase 2). Il team ispettivo tiene una riunione con gli ispezionati: questo evento segna l’inizio dell’ispezione. La riunione serve per spiegare scopi e motivi dell’ispezione, confermare il programma ispettivo (precedentemente inviato) e raccogliere le prime informazioni (fase 3). I lavori si concludono con la riunione di chiusura tenuta dal lead inspector che illustra le deviazioni alle GCP riscontrate, esprime un parere preliminare ed indica le tempistiche con le quali sarà redatto il verbale e i termini entro i quali gli ispezionati potranno inviare i loro commenti al verbale (fase 4). Il team redige e invia il verbale indicando le criticità riscontrate e il riferimento normativo corrispondente. Nella maggior parte dei casi vengono richieste delle azioni correttive o preventive “Corrective Action and Preventive Action (CAPA)” (fase 5). I soggetti coinvolti nell’ispezione inoltrano i loro commenti al verbale e se l’Ufficio Ispezioni GCP li accetta, invia una lettera conclusiva che pone fine al processo ispettivo (fase 6).
Le ispezioni a livello metodologico possono essere di due tipi:
- Ispezioni di sistema, consistono nella valutazione del sistema di qualità stabilito dal promotore/CRO, sia per quanto concerne la conduzione degli studi clinici, sia per tutte le procedure inerenti ai dati (produzione, registrazione ecc.), senza dimenticare che conduzione degli studi clinici e procedure inerenti ai dati devono rispettare aderenza al protocollo, alle GCP e alle normative vigenti;
- Ispezioni studio specifiche, consistono nella valutazione della presenza di tutti i documenti essenziali previsti dal capitolo 8 delle GCP. La verifica si chiama Source data verification (SDV).
Nel rapporto è presente una tabella con la struttura di un verbale ispettivo (Tab. 1).
Nel triennio 2015-2017 sono state svolte 231 ispezioni, di cui 197 per verifica della conformità dei siti alle GCP e della normativa vigente in materia, le restanti 34 per la verifica dei requisiti dei centri di fase 1 ai sensi della Determina AIFA 809/2015. La maggior parte delle verifiche è a carico dei centri sperimentali (33%) Fig. 1.
I verbali redatti sono stati 92 (il numero è minore rispetto alle ispezioni poiché più strutture dello stesso centro sperimentale hanno ricevuto un verbale unico), il numero maggiore di verbali ha riguardato ispezioni nazionali (78,3%, Fig. 2)
Si può notare come il maggior numero di verbali si localizzino nell’Italia settentrionale (57%, Fig. 5). Sono state condotte maggiormente ispezioni studio specifiche (72,8%), con promotori principalmente di tipo profit (86,6%).
Nella seconda metà del rapporto AIFA sono descritte le deviazioni registrate durante il triennio di ispezione e le classifica in base al grado.
Tra il 2015 e il 2017 sono state rilevate 855 deviazioni divise in: critiche (8,9%), maggiori (39,2%) e minori (51,9%) Fig. 9. La maggior parte delle deviazioni sono state registrate presso i centri sperimentali (Fig. 11).
Entrando nel merito delle deviazioni notiamo come il 76% rientri in quattro macrocategorie:
- categoria generale
- gestione degli studi da parte del promotore/CRO
- conduzione della sperimentazione presso il sito sperimentale
- conformità delle CRO al DM 15 novembre 2001
È interessante notare come le deviazioni, al di là del grado di gravità, ricadono per la maggior parte nelle quattro macrocategorie sopracitate. Le deviazioni critiche col 60%, le deviazioni maggiori col 74,6% e le deviazioni minori col 77,3% (Tab. 4).
In riferimento alle ispezioni effettuate per la verifica dei requisiti dei centri di fase 1, ai sensi della Determina AIFA 809/2015 sono state condotte 34 ispezioni nel triennio analizzato. La maggior parte delle ispezioni sono state eseguite nel nord Italia (67%). Il numero ridotto di ispezioni è dovuto al fatto che la Determina AIFA non era ancora in vigore nel 2015.
Durante le ispezioni sono state registrate 103 deviazioni divise in critiche (15%), maggiori (38%) e minori (47%) Fig. 16.
Delle deviazioni riscontrate il 69,9% del totale riguardi quattro macrocategorie:
- qualità
- personale
- attrezzature mediche e apparecchiature
- emergenze
Ecco i take home message del rapporto:
- La stragrande maggioranza delle ispezioni si è svolta nella parte settentrionale del paese, ciò indica una concentrazione maggiore di attori che svolgono sperimentazione clinica in questa zona.
- Le strutture italiane che svolgono sperimentazione clinica sono competenti e rispettose delle normative, ricordiamo le sole 79 deviazioni critiche rilevate nel triennio.
- I promotori/CRO nonostante siano stati ispezionati in percentuale minore hanno fatto riscontrare criticità per il 41,7% del totale, quindi devono lavorare per migliorare la gestione degli studi e la loro conformità al DM 15 novembre 2011.
- Le ispezioni per la verifica dei centri di fase 1 aumenteranno notevolmente nei prossimi anni, e i centri, alla luce delle deviazioni riscontrare in questo rapporto, devono implementare al meglio i loro sistemi di qualità, la loro conformità ai requisiti dell’autocertificazione e la formazione sulle emergenze.
Si consiglia una lettura integrale del rapporto che rivela nel dettaglio con moltissime tabelle, tutte le deviazioni riscontrate nel triennio ispettivo (vedasi allegati). Il rapporto è da considerarsi una ottima lettura per i neofiti del settore che vogliano sapere come lavora l’ufficio ispettivo GCP dell’AIFA.
Tutte le figure e le tabelle sono state prese dal Rapporto Ispezioni GCP 2015-2017, di esso si allega il link per la consultazione integrale: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/rapporto-ispezioni-gcp-2015-2017-classificazione-e-analisi-delle-deviazioni-alla-good-clinic
Scarica qui il file pdf con tutte le immagini dell’articolo.
Federico D’Amico
Sono un biotecnologo medico e sto per ultimare il mio percorso di dottorato.
A marzo 2019 ho frequentato il corso di alta formazione “Missione CRA Extended” a Milano, ho una forte passione e curiosità per il mondo della ricerca clinica, infatti da poco ho iniziato a seguire la Clinical Research Academy, percorso di 30 ore di formazione annuali.
Il mio obiettivo professionale è lavorare nel settore della ricerca clinica in una CRO.
Profilo Linkedin: https://www.linkedin.com/in/federico-damico/
Email: federico.damico[chiocciolina]outlook.com
