Lagevrio è il nuovo farmaco anti COVID-19 della Merck Sharp & Dohme Corp attualmente in fase di sperimentazione clinica. Scopriamo nel dettaglio di cosa si tratta.
Articoli di Federica Di Leta
Revisione a cura di Davide Di Tonno
Il COVID-19 è una patologia causata dal virus SARS-CoV-2 ed è stata definita pandemia mondiale dalla WHO l’11-marzo-2020. Ad oggi più dell’80% dei pazienti mostra sintomi lievi (febbre, mal di testa, raffreddore) mentre il 14% mostra sintomi severi (dispnea, ipossiemia) e il 5% mostra problemi respiratori e danni multiorgano. I soggetti a maggior rischio di sviluppare la patologia sono gli adulti e gli anziani che presentano già patologie pregresse. Purtroppo, ad oggi, non abbiamo ancora una cura specifica e sono in studio diversi trattamenti per cercare di ridurre i sintomi provocati dal SARS-CoV-2. Sono stati autorizzati diversi vaccini che si sono rivelati efficaci nel ridurre il contagio, ma al momento si necessita di terapie antivirali che riducano il rischio di progressione della malattia.
LA NUOVA TERAPIA ANTIVIRALE
Tra le terapie antivirali, vi è una pillola somministrata per via orale. Si tratta del Molnupiravir o MK-4482 o Lagevrio, il quale ha mostrato dei buoni risultati nei pazienti affetti da sindrome respiratoria acuta grave. MK-4482 è un profarmaco ribonucleosidico a piccola molecola della N-idrossicitidina (NHC). In seguito alla somministrazione del Molnupiravir, la NHC viene fosforilata a NHC trifosfato. Il trifosfato di NHC è incorporato nell’RNA virale dalla RNA polimerasi virale e successivamente permette alla polimerasi virale di incorporare guanosina o adenosina in maniera errata durante la replicazione virale. Ciò porta ad un accumulo di errori che danneggiano tutto il genoma virale, di conseguenza il virus diventa non infettivo e incapace di replicarsi.
LO STUDIO CLINICO CON MOLNUPIRAVIR
Lo studio “Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK-4482) in Non-Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-002)” denominato anche Move-Out, è stato sponsorizzato da Merck Sharp & Dohme Corp. Si tratta di uno studio interventistico di fase 2/3, randomizzato, placebo-controllato, in doppio cieco, volto a verificare l’efficacia e la sicurezza del Molnupiravir nei pazienti non ospedalizzati. I partecipanti arruolati sono stati circa 1850 con un’età ≥ di 18 anni. Circa 300 pazienti sono stati arruolati nella prima parte dello studio (studio di fase 2) e sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1:1 in uno dei seguenti 4 gruppi:
- MK-4482 200 mg (n~75)
- MK-4482 400 mg (n~75)
- MK-4482 800 mg (n~75)
- Placebo (n~75)
La dose utilizzata nello studio di fase 2 è stata scelta in base alla dose utilizzata sui modelli animali (furetti) nella fase preclinica della sperimentazione. Per questo motivo, è stata utilizzata inizialmente una dose di 200 mg che è stata aumentata negli altri gruppi di trattamento. La dose utilizzata nella prima parte dello studio dovrà essere confermata nello studio di fase 3 e non dovrà mai superare gli 800 mg. Nella seconda parte dello studio (Fase 3) sono stati arruolati circa 1150 pazienti randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere una dose di MK-4482 o placebo.
MK-4482 o placebo deve essere somministrato per via orale, 4 compresse al giorno da 200 mg ciascuna, ogni 12 ore per 5 giorni e i pazienti verranno seguiti per 29 giorni. Dopodiché il paziente resterà nello studio per 7 mesi, al termine dei quali verrà ricontattato per verificare lo stato di salute.
I pazienti possono essere inclusi nello studio se:
- l’infezione da SARS-CoV-2 viene confermata tramite PCR entro 5 giorni dalla randomizzazione;
- il COVID-19 è lieve o moderato;
- si verifica un aumento del rischio di sviluppo della malattia grave da COVID-19;
- I maschi devono astenersi da ogni rapporto sessuale o devono utilizzare un metodo contraccettivo;
- Le donne non devono essere in gravidanza, non devono allattare e devono astenersi dai rapporti sessuali per almeno 4 giorni dopo l’ultima dose somministrata, non devono essere in età fertile e devono presentare un test di gravidanza negativo altamente sensibile (è richiesto un test delle urine o del siero) entro 24 ore prima della prima dose di trattamento.
I pazienti sono esclusi dal trattamento se:
- Sono attualmente ricoverati o si prevede un ricovero per COVID-19 entro 48 ore dalla randomizzazione;
- sono affetti da HIV con una recente carica virale > 50 copie/ml. Questi pazienti possono essere arruolati solo se è in atto una terapia antiretrovirale stabile;
- hanno avuto il virus da epatite B (HBV) o epatite C (HCV), malattia epatica allo stadio terminale o carcinoma epatocellulare;
- non sono disposti ad astenersi da altri studi clinici interventistici fino al giorno 29;
- presentano ipersensibilità o controindicazioni a uno dei qualsiasi componenti del farmaco.
I RISULTATI DELLO STUDIO
I risultati ottenuti sembrano molto incoraggianti: rispetto alla terapia con anticorpi monoclonali utilizzata nei pazienti a rischio di sviluppare il COVID-19, l’incidenza di ospedalizzazione o di morte nei pazienti arruolati era rispettivamente tra il 3 e 7% nel gruppo placebo. In questo studio invece, l’incidenza è stata del 14% nel gruppo ad interim e del 10% nel gruppo randomizzato, questo significa che i pazienti scelti per questo studio mostravano un maggior rischio di progressione della malattia. Si sono verificati dei benefici di efficacia nei pazienti affetti dalla variante delta, gamma e mu di SARS-CoV-2, anche se al momento mancano dei dati relativi ad alcuni campioni nasofaringei ancora in fase di analisi. Nei pazienti che presentavano una bassa carica virale di SARS-CoV-2 e nei pazienti con diabete mellito, l’assunzione di Molnupiravir non migliorava la patologia, per questo motivo al momento si ritiene che il Molnupiravir possa essere utilizzato solo nel caso di una progressione della malattia entro 5 giorni dall’inizio dei sintomi. Nessuno dei pazienti sottoposto al trattamento è deceduto rispetto agli otto pazienti del gruppo placebo.
Il 22 novembre 2021, EMA ha consigliato l’utilizzo del Molnupiravir solo per i pazienti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono ad alto rischio di sviluppare la forma grave della malattia, questo parere è stato formulato su dati provvisori disponibili al momento. Il 14 dicembre 2021 EMA in un ulteriore comunicato conferma la decisione precedente e specifica che sta valutando i dati dell’efficacia dello studio illustrato in quest’articolo. Mentre AIFA dichiara che attenderà il parere di EMA per prendere una decisione sull’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco.
ANTICORPI MONOCLONALI O MOLNUPIRAVIR?
Gli anticorpi monoclonali sono utili da somministrare ai pazienti affetti da Covid-19 in ambiente medico, ma devono essere somministrati per iniezione. Mentre i farmaci orali come il Molnupiravir possono essere somministrati a casa poco dopo la diagnosi e vengono definiti farmaci a misura di paziente. Un altro vantaggio è rappresentato dall’efficacia contro le varianti del SARS-CoV-2.
Ad oggi, il Molnupiravir viene utilizzato solo per i pazienti non vaccinati ma non si conosce il beneficio dell’efficacia del farmaco nei pazienti vaccinati. Ulteriori dati relativi a questo studio potrebbero aiutare a definire meglio il piano terapeutico da mettere in atto con pazienti COVID-19.
Federica Di Leta
https://www.linkedin.com/in/federicadileta/
Neolaureata in Biotecnologie Mediche presso l’Università degli Studi dell’Aquila. Durante i miei studi, ho svolto alcuni tirocini formativi in ricerca preclinica dai quali ho capito che l’ambiente accademico non faceva per me. Ho seguito alcuni webinar di Stefano Lagravinese che mi hanno suscitato particolare interesse, per questo motivo ho deciso di partecipare all’ultima edizione del Missione CRA del 2021. Sono una persona determinata nel raggiungimento degli obiettivi, molto positiva che difficilmente si arrende. Ad oggi ho capito che la strada della ricerca clinica è quella che voglio intraprendere e sono alla ricerca di opportunità per entrare a far parte di questo mondo.
