La Farmacovigilanza viene definita come “il complesso di attività finalizzate a valutare in maniera continuativa tutte le informazioni relative alla sicurezza dei farmaci e ad assicurare, per tutti i medicinali in commercio, un rapporto beneficio/rischio favorevole per la popolazione” (definizione AIFA). In particolare bisogna considerare l’insieme di tutte le procedure atte alla raccolta, analisi, quantificazione, elaborazione, notifica di un evento avverso, verificatosi durante una sperimentazione clinica, da parte sia dei singoli sperimentatori sia dal promotore stesso della sperimentazione.
La normativa di riferimento si suddivide essenzialmente in:
- M. 15/07/1997
- Direttiva 2001/20/CE
- Lgs 211/2003
Tali normative si applicano, in Italia, per le sperimentazioni cliniche di prodotti medicinali per uso umano indipendentemente dallo stato di AIC. Bisogna, inoltre, tener conto delle Guidelines on Good Pharmacovigilance Practices (GVP) cioè dell’insieme delle norme elaborate per facilitare l’esecuzione della farmacovigilanza nell’UE. Tutti gli studi clinici, in Italia, devono rispettare le succitate normative tranne gli studi osservazionali (studi in cui si dimostrano i possibili effetti di vari fattori di rischio su di un gruppo di persone osservandone gli sviluppi senza intervento dello sperimentatore) in cui le eventuali reazioni avverse vanno segnalate seguendo le norme in vigore per le segnalazioni spontanee post-marketing, dunque: GVP, Dir. 84/2010, Reg. 1235/2010.
Ogni “evento avverso” riscontrato durante la sperimentazione è definito come un evento clinico dannoso che si manifesta su un soggetto coinvolto durante la somministrazione di un medicinale e per il quale non si ha, necessariamente, un rapporto di causalità con il trattamento. L’evento avverso, se riscontrato, deve essere necessariamente registrato nella CRF, ovvero “Case Record Form” (scheda di raccolta dati) dello studio clinico.
L’evento avverso diviene “reazione avversa” se viene dimostrato, da parte dello sperimentatore o del promotore dello studio, il nesso di causalità tra evento avverso e IMP (Investigational Medicinal Product). In tale ambito si valuta non solo il Casuality Assessment ma anche se l’evento è “atteso” o “non atteso” rispetto al documento di riferimento indicato nel protocollo dello studio (Dossier per lo sperimentatore per un farmaco non autorizzato al commercio oppure RCP nel caso di un farmaco munito di AIC).
Si valutano anche, per un SAE (Serious Adverse Event) o per un SADR (Serious Adverse Drug Reaction) i criteri di “seriousness”. Tali criteri sono necessari per stabilire se la reazione o l’evento avverso riscontrati sono da definire gravi. Una reazione avversa viene definita grave se ( ICH-GCP DM 15/07/1997):
- Provoca il decesso del paziente o del soggetto coinvolto nello studio
- Pone il paziente o soggetto in pericolo di vita
- E’ tale da richiedere il ricovero in ospedale
- E’ tale da richiedere il prolungamento del ricovero ospedaliero
- E’ tale da provocare un’invalidità permanente o momentanea
- Porti ad un’anomalia congenita o ad un difetto alla nascita
Al verificarsi di qualsiasi evento o reazione avversa grave lo sperimentatore è obbligato alla notifica immediata (entro 24h) allo sponsor o promotore della sperimentazione clinica.
Gli eventi avversi indicati già nel protocollo o nell’Investigator’s Brochure (IB) vanno ugualmente notificati ma senza obbligo di notifica immediata. In generale, durante uno studio clinico, gli eventi e le reazioni avverse gravi o non gravi vanno notificati nei tempi stabiliti ed approvati nel protocollo di studio.
Nel caso in cui si verificasse un decesso, durante una sperimentazione clinica, lo sperimentatore è tenuto a dare comunicazione immediata al Comitato Etico del centro coordinatore che ha espresso parere unico oltre che al promotore. La normativa vigente stabilisce che il promotore della sperimentazione deve registrare dettagliatamente tutti gli AE (adverse event) riscontrati e notificatogli dallo sperimentatore. L’insieme degli eventi avversi vanno notificati all’Aifa.
Tutte le sospette reazioni avverse serie inattese (Susar: suspected unexpected serious adverse reaction) che abbiano avuto esito letale o messo in pericolo di vita il soggetto della sperimentazione, vanno notificate dal promotore all’ AIFA ed ai comitati etici interessati entro massimo sette giorni di calendario da quando ne è venuto a conoscenza. Informazioni di follow up e successivi aggiornamenti sul caso vanno comunicati entro massimo otto giorni di calendario dalla segnalazione.
Dal 01/02/2014 l’Aifa ha reso obbligatoria la registrazione delle Susar in Eudravigilance Clinical Trial Module (EVCTM) ed ha stabilito l’invio dei DSUR (Drug Safety Update Reports) annualmente sia ad Aifa che ai comitati etici.
Tra i compiti del promotore dello studio in tema di farmacovigilanza, c’è anche l’obbligo di informare gli sperimentatori di altri centri che collaborano allo stesso studio sull’evento avverso registrato ed, una volta l’anno e per tutta la durata della sperimentazione clinica, deve fornire all’Aifa ed ai comitati etici coinvolti l’elenco di tutte le Susar osservate e una relazione sulla sicurezza delle persone sottoposte alla sperimentazione clinica.
Le Susar riguardanti sia le reazioni avverse gravi ma attese e non letali sia le non gravi attese e non attese sia quelle riguardanti eventi avversi non correlati con l’IMP, non richiedono la notifica con procedura d’urgenza. La segnalazione di Susar va fatta all’Aifa in formato CIOMS FORM I (Council for International Organizations of Medical Sciences). Le Susar post-sperimentazione clinica, cioè quelle che insorgono dopo che il soggetto coinvolto nella sperimentazione ha completato lo studio clinico, vanno comunicate dal promotore all’Aifa e ai Comitati Etici interessati entro massimo 15 giorni di calendario da quando il promotore ne ha avuto conoscenza.
In quest’ambito si sono delineate le attuali linee guida generali per una corretta gestione della farmacovigilanza nei clinical trials. Le informazioni riguardanti le GVP sono state, ovviamente, descritte tenendo conto delle vigenti normative sia italiane che europee. Tali normative, seppur a prima vista complete ed esaurienti, lasciano comunque margini di miglioramento da colmare nel minor tempo possibile affinché si possa garantire sempre maggior sicurezza nell’utilizzo dei farmaci.
