Idrossiclorochina: Analisi sulla possibilità di impiego in pazienti affetti da COVID-19

A cura di Ferdinando Ventre

Revisione di Francesca Falasco

In questo interessante articolo, l’Osservatorio COVID-19 vuole offrire un’accurata analisi sulla possibilità di impiego dell’idrossiclorochina in pazienti affetti da malattia da coronavirus 19 (COVID-19) riportando il razionale preclinico che ne ha spinto l’utilizzo in ambito clinico ed esponendo risultati preliminari ottenuti dai primi studi clinici che ne hanno caldeggiato l’impiego “antivirale”. Vengono inoltre evidenziate le “critiche” mosse verso l’impiego dell’idrossiclorochina come “antivirale” per via dei suoi effetti collaterali.

Farmaci “vecchi” per nuove terapie

Nelle ultime settimane AIFA ha approvato un considerevole numero di studi clinici associati alla malattia COVID-19; ad oggi si contano 13 trial attivi in Italia, ma il numero è in continua crescita. La maggior parte di questi studi valuta la potenzialità di determinati farmaci, alcuni dei quali già in utilizzo nella normale pratica clinica mentre altri ancora in fase di sperimentazione, nel trattamento del marcato stato infiammatorio alla base della grave polmonite causata dal virus SARS-CoV-2. L’interesse è rivolto specialmente a farmaci appartenenti alla classe dei farmaci biologici, e in particolare agli anticorpi monoclonali umanizzati. Fra questa tipologia di farmaci rientrano il Sarilumab, impiegato nello studio Sarilumab COVID-19 sponsorizzato da Sanofi-Aventis Recherche & Développement, e il Tocilizumab, impiegato in un vasto numero di studi fra cui lo studio TOCIVID-19 che sta dando risultati incoraggianti e che conta 600 centri attivi e 2111 pazienti arruolati (aggiornamento di AIFA del 31 marzo 2020). Nonostante i farmaci biologici e gli inibitori tirosin-chinasici dominino lo scenario dei trial italiani su COVID-19, è interessante notare come, oltre ad essi, siano stati attivati studi che invece impiegano farmaci “vecchi” introdotti da decenni nella comune pratica clinica e che potrebbero incidere in maniera significativa sulla prognosi dei pazienti affetti da COVID-19. Fra i farmaci “vecchi” ritroviamo l’idrossiclorochina, coinvolta nel trial Hydro-Stop-COVID19 sponsorizzato dal ASUR-AV5 di Ascoli Piceno.

Idrossiclorochina: Cos’è? Come funziona?

La clorochina e l’idrossiclorochina sono farmaci approvati già a partire dalla metà del ‘900 come antimalarici e come farmaci per il trattamento di altri tipi di parassitosi quali le amebiasi extra-intestinali. Trovano applicazione anche in campo reumatologico dove sono utilizzati nella pratica clinica per il trattamento delle patologie autoimmuni, come artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico. Il meccanismo d’azione molecolare di clorochina e idrossiclorochina consiste nella riduzione del pH delle vescicole endosomiali che aumenta la degradazione proteolitica per attivazione delle idrolasi acide endosomiali, altera la formazione di complessi macromolecolari negli endosomi e influenza la modificazione post-traduzionale delle proteine nell’apparato del Golgi. Sulla base di questi effetti molecolari è stato osservato che, sul versante immunitario, questi farmaci interferiscono con il processo di “antigen processing” nei macrofagi e nelle cellule dendritiche andando a down-regolare la risposta immunitaria: in questo modo viene contrastata l’iper-attivazione del sistema immunitario che si verifica nelle patologie autoimmuni. Si è quindi ipotizzato che l’idrossiclorochina e la clorochina potessero essere dei buoni agenti terapeutici per contrastare già a livello molecolare l’infezione del virus SARS-CoV2. Studi preclinici in vitro hanno infatti evidenziato come l’idrossiclorochina impedisca l’entrata del virus nella cellula andando a modificare il pH della membrana plasmatica dalla quale si formano le vescicole endosomiali sfruttate dal virus per entrare nella cellula. Inoltre, l’idrossiclorochina può impedire la replicazione del genoma virale e la glicosilazione delle proteine virali pregiudicando così l’assemblaggio e il rilascio di nuove particelle virali. Rispetto alla clorochina, l’idrossiclorochina è più tollerata in un uso prolungato, può essere somministrata in una dose giornaliera maggiore ed è più efficiente nel ridurre l’infezione del Virus SARS-CoV2 in vitro.

Idrossiclorochina: da antimalarico ad antivirale

In un primo studio clinico condotto in Francia dal Méditerranée Infection-University Hospital Institute (UHI) di Marsiglia, di tipo osservazionale, open-label, non randomizzato, 20 pazienti COVID-19 ospedalizzati con polmonite severa sono stati trattati con 200 mg di idrossiclorochina solfato 3 volte al giorno per 6 giorni e confrontati con un gruppo di controllo composto da 16 pazienti COVID-19 trattati con corticosteroidi. Dopo 6 giorni di trattamento si è osservato che il 70 % dei pazienti trattati con idrossiclorochina avevano eradicato completamente l’infezione, mentre del gruppo di controllo solo il 12,3%. Questo studio “pionieristico” è stato di ispirazione per lo sviluppo di ulteriori studi clinici per valutare l’efficacia dell’idrossiclorochina nei pazienti infettati dal virus SARS-CoV-2; tuttavia, è stato criticato per la mancanza di criteri di inclusione che selezionassero accuratamente la popolazione dello studio e per l’assenza di un triage tra i pazienti.

In Italia, lo studio Hydro-Stop-COVID-19 randomizzato open-label, approvato l’8 aprile 2020, è l’unico studio in corso sull’idrossiclorochina per il trattamento dei pazienti affetti da COVID-19. L’obiettivo dello studio consiste nel verificare se, dopo trattamento con idrossiclorochina, la carica virale e i sintomi risultino ridotti nei pazienti non ospedalieri sintomatici e positivi per SARS-CoV2 secondo il tampone nasofaringeo. Questa terapia domiciliare potrebbe quindi ridurre il tasso di ricoveri ospedalieri. Il protocollo prevede l’arruolamento di 216 pazienti. Possono partecipare tutti i pazienti con età maggiore di 18 anni positivi all’infezione del virus SARS-CoV-2 mediante test naso-faringeo e che presentino uno o più sintomi dell’infezione (febbre, dispnea, tosse). Non posso essere inclusi i pazienti che presentino allergia all’idrossiclorochina e che presentino una delle seguenti patologie: deficienza dell’enzima G6PD, sindrome del QT lungo, retinopatie, alterazione della funzionalità renale, insufficienza cardiaca congestizia. Il trial ha una durata di 17 giorni, partendo dal giorno -2 al giorno 15. Nel giorno -2 il paziente sintomatico per l’infezione da SARS-CoV-2 effettua il tampone e, contemporaneamente a questo, viene informato sulla possibilità di partecipare al trial clinico. Se il paziente accetta di sottoscrivere il consenso informato e risulta positivo per l’infezione, al giorno -1 viene registrato e sottoposto a screening. Qualora il paziente accettasse nuovamente di aderire allo studio clinico, il giorno 0 egli viene randomizzato e inserito in CRF. I pazienti possono essere randomizzati in due bracci di trattamento:

  • Braccio idrossiclorochina: i pazienti oltre a ricevere i trattamenti medici standard riportati nelle linee guida (SIMIT 2.0, 13/03/2020) assumono 400 mg di idrossiclorochina per 2 volte al giorno il primo giorno di trattamento e successivamente ne assumono 200 mg due volte al giorno per i restanti 6 giorni di trattamento;
  • Braccio di controllo: i pazienti ricevono i trattamenti medici standard riportati nelle linee guida (SIMIT 2.0, 13/03/2020).

Al giorno 8 viene effettuato un secondo tampone nasofaringeo per valutare la clearance virale. Al giorno 15 viene effettuato un terzo tampone nasofaringeo per verificare l’eradicazione completa dell’infezione.

Gli incoraggianti risultati ottenuti in ambito preclinico e le importanti osservazioni preliminari in ambito clinico, stanno avvicinando all’utilizzo dell’idrossiclorochina come “terapia domiciliare”. Questa terapia è così promettente che il 3 aprile l’azienda Sanofi S.p.A. ha notificato all’AIFA il rischio di carenza di Plaquenil – farmacoa base di idrossiclorochina – e, contemporaneamente a ciò, anche l’ANMAR (Associazione Nazionale Malati Reumatici) ha manifestato la stessa preoccupazione per la carenza di idrossiclorochina. Questo ha indotto AIFA a promulgare, il 9 Aprile, le linee guida per fronteggiare un’eventuale carenza di farmaco.

La critica francese

L’entusiasmo nato dall’idrossiclorochina è stato tuttavia smorzato dall’analisi compiuta dalla rivista francese Prescrire la quale ha esaminato uno studio dell’ospedale di Shanghai compiuto su 150 pazienti ricoverati per COVID19 in condizioni non gravi. Il gruppo di trattamento (età media di 46 anni, 55% di sesso maschile) è stato trattato con alte dosi di idrossiclorochina (1200 mg al giorno per tre giorni e successivamente 800 mg al giorno), mentre il gruppo di controllo è stato trattato con cure standard. Non solo l’idrossiclorochina non ha portato alcun beneficio contro il SARS-CoV2, ma ha anche scatenato effetti collaterali classicamente imputabili all’idrossiclorochina nel 30% dei pazienti trattati con idrossiclorochina (e nel 9 % del gruppo di controllo). L’azione molecolare sopradescritta, le proprietà immunomodulanti e la grande conoscenza riguardo il profilo di sicurezza, gli effetti collaterali, la posologia e le possibili interazioni farmacocinetiche hanno in prima battuta incentivato all’attivazione di studi clinici che impiegassero l’idrossiclorochina nel trattamento dei pazienti con COVID-19, accettandone la tossicità farmacologica. Tuttavia, alla luce di questa ricerca, l’ago della bilancia pende maggiormente sui rischi che sui benefici che derivano da questo trattamento farmacologico. Risultati più chiari riguardo efficacia e sicurezza dell’idrossiclorochina verranno sicuramente forniti dallo studio francese DisCoveRy promosso dall’Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (INSERM), randomizzato e in aperto, che intende arruolare 3100 pazienti al fine di  valutare e mettere o a confronto l’efficacia e la sicurezza di Remdesivir, Lopinavir/Ritonavir, idrossiclorochina e standard of care, nei pazienti adulti affetti da COVID-19.

Ferdinando Ventre

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Sono laureato in Biotecnologie Mediche, e nutro un forte interesse per la ricerca medico-scientifica e per il settore ricerca clinica in quanto rivedo in questo settore una salda concretezza del legame fra ricerca e applicazione clinica e anche perché ammiro profondamente l’aspetto etico che sta dietro le attività di alcune figure professionali che operano in questo settore come il clinical research associate (CRA). Ho esperienza come clinical study coordinator avendo lavorato presso l’IRCCS di Candiolo dove ho avuto la fortuna di seguire studi clinici inclusi in un grande progetto di ricerca traslazionale CUP: the archetype of metastasis finanziato da AIRC 5 x mille. Credo fermamente nella volontà e nella formazione e mi ritengo estremamente motivato, entusiasta, gentile. Il mio obiettivo professionale è diventare clinical research associate e lavorare in un contesto internazionale che possa espandere le mie conoscenze sulla gestione dei clinical trials e che mi apra al confronto che ritengo essere la chiave per la crescita personale e professionale.