A cura di Lazzaro Biancofiore
Revisione di Davide Di Tonno
A poco più di un anno dall’inizio della pandemia, il mondo di oggi può vantare diversi vaccini autorizzati per il COVID-19.
Nonostante questo enorme successo, il numero di vaccini autorizzati finora è di gran lunga inferiore rispetto alle esigenze della popolazione mondiale.
Da qui emerge l’importanza del ruolo della ricerca clinica, e non solo, di mettere a disposizione di tutto il mondo nuovi vaccini. Attualmente, a livello mondiale 77 vaccini sono in fase di sperimentazione clinica, mentre 225 sono quelli in fase preclinica.
Come funzionano i vaccini?
Il SARS-CoV-2 è costituito da 4 proteine strutturali, tra cui la più importante da un punto di vista patogenetico è la proteina Spike, la quale grazie ad un suo dominio chiamato RBD (Receptor Binding Domain) è in grado di riconoscere e legare il recettore ACE2. Una caratteristica molto importante di questa proteina è la sua elevata immunogenicità, ovvero la sua capacità di innescare una forte risposta immunitaria.
Non a caso tutti i vaccini per il COVID-19, sia quelli autorizzati che quelli in sperimentazione, sfruttano l’elevata immunogenicità di questa proteina.
Oggi per Osservatorio COVID19 parliamo dei due vaccini COVID-19 in fase di sperimentazione in Italia, ossia il vaccino GRAd-COV2 di ReiThera e il vaccino COVID-eVax di Takis.
Vaccino GRAd-COV2: Caratteristiche e peculiarità
Il vaccino GRAd-COV2, sviluppato da ReiThera Srl, è basato su un adenovirus di gorilla, ingegnerizzato in modo da non replicarsi o integrarsi nel genoma umano, e quindi di agire solo ed esclusivamente come vettore in grado di trasportare l’informazione genetica per la sintesi della proteina Spike all’interno delle cellule muscolari (dove il vaccino viene iniettato). Queste ultime funzionano come piccoli bioreattori producendo la proteina virale.
Il vettore è stato realizzato in modo che la proteina Spike prodotta venga subito secreta dalle cellule, facendo attivare in questo modo il sistema immunitario. Ne consegue un’efficace produzione di anticorpi, e attivazione di Linfociti T. L’individuo è così armato per combattere l’infezione in caso di contagio.
Si è scelto di utilizzare un adenovirus di gorilla perché, a differenza di quelli umani, non viene riconosciuto immediatamente dal nostro sistema immunitario. In questo modo permane per più tempo nel nostro organismo. Ne consegue una risposta immunitaria efficace e prolungata, anche con una singola dose.
Difatti dallo studio di Fase I completato alla fine del 2020, è emerso che oltre ad essere sicuro, il vaccino somministrato in singola dose in 9o volontari sani ha portato nelle successive 4 settimane ad una costante iper-produzione di anticorpi e cellule linfocitarie.
Questo ha aperto la strada all’attuale studio multicentrico di fase II/III, randomizzato ed in doppio cieco, in grado di valutare la sicurezza e l’efficacia del vaccino GRAD-CoV2 su una popolazione molto più grande.
Lo studio è diviso in un iniziale studio di fase II (in corso), con l’obiettivo di reclutare 900 partecipanti, ognuno dei quali verrà assegnato in modo random ad uno dei 3 gruppi e ciascuno caratterizzato da una diversa tipologia di trattamento al primo e ventunesimo giorno (Figura 1).
Sulla base dei risultati che saranno ottenuti dalla fase II, sarà implementata la fase III, a stampo internazionale e con più pazienti. L’obiettivo sarà quello di terminare l’intero studio di fase II/III prima della prossima estate, con la speranza di ottenere il via libera da parte di EMA entro settembre.
Il vaccino COVID-eVax: principali caratteristiche e sperimentazione clinica
Il vaccino COVID-eVax, sviluppato dalla società biotecnologica Takis in collaborazione con l’istituto Rottapharm biotech, è basato su un plasmide contenente la sequenza genica che codifica per il dominio RBD (Receptor binding domain) della proteina Spike.
Tale plasmide, una volta somministrato per via intramuscolare, penetra all’interno della cellula permettendo la produzione dell’antigene RBD, che a sua volta attiva il sistema immunitario. Test preclinici hanno infatti dimostrato che il vaccino è in grado di permettere una massiccia produzione di anticorpi e linfociti T helper contro il dominio RBD del SARS-CoV-2. Il vantaggio più importante del nuovo vaccino italiano è la sua specificità nei confronti del dominio RBD, un dominio molto conservato e poco soggetto a mutazione, anche tra le diverse varianti virali emerse durante la pandemia. In questo modo si pensa che l’immunità acquisita grazie a tale vaccino sia protettiva nei confronti di tutte le varianti.
Attualmente il vaccino è in fase I della sperimentazione clinica, con l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia nell’uomo. Essendo un “first human”, il trial è stato progettato in modo da minimizzare il rischio dei partecipanti, somministrando il vaccino a partire da una dose più bassa nella prima coorte e procedendo in maniera progressiva a dosi crescenti nelle successive coorti, fino a determinare la dose massima tollerata. Il disegno dello studio dunque mira a identificare la dose per la quale l’efficacia risulta essere massima. Tale dose sarà poi utilizzata nel successivo studio di fase II.
L’attuale protocollo di fase I prevede l’arruolamento di circa 80 adulti volontari sani divisi in 4 coorti, ognuna con 20 partecipanti ed una diversa dose di vaccino (Figura 2).
Tutti i soggetti arruolati nello studio dopo due giorni la somministrazione del vaccino vengono sottoposti ad esami clinici e di laboratorio, con l’obiettivo di rilevare e quantificare la produzione di anticorpi e linfociti T helper prodotti, e quindi l’immunità acquisita da ogni singolo soggetto.
Tali esami sono poi ripetuti ad 1, 5, 8, 12 e 24 settimane dopo la somministrazione del vaccino. L’obiettivo di questi test periodici è quella di monitorare la produzione di anticorpi a lungo termine.
Terminata la fase I e tutte le analisi descritte, la sperimentazione passerà immediatamente alla fase successiva, open label e a singolo braccio, con più pazienti e più centri sperimentali.
Il vaccino russo Sputnik V
Molto probabilmente tra qualche settimana i vaccini ReiThera e Takis saranno affiancati da un terzo vaccino in sperimentazione. Si tratta del vaccino russo Sputnik V, sviluppato dal centro nazionale russo di ricerca epidemiologica e microbiologica Gamaleja. Sputnik è composto da due adenovirus chiamati AD26 e AD5, entrambi contenenti la sequenza genica per la proteina Spike.
Con un meccanismo simile agli altri vaccini, una volta all’interno della cellula il vaccino è in grado di dare origine ad una risposta immunitaria con conseguente produzione di anticorpi e linfociti T.
I due adenovirus sono iniettati separatamente: AD26 è usato nella prima dose, mentre AD5 nella seconda. In uno studio pubblicato sulla rivista scientifica “The Lancet”, un vaccino come lo Sputnik, caratterizzato da due diversi adenovirus, potrebbe innescare una risposta immunitaria più efficace e duratura rispetto a tutti gli altri vaccini che sono invece caratterizzati da un solo vettore.
Fonte dati: AIFA & Clinicaltrials.gov
Lazzaro Biancofiore
www.linkedin.com/in/lazzarobiancofiore
Sono un laureato in Biologia Molecolare, e dopo una breve esperienza nella ricerca Pre-Clinica, e due anni come Informatore Scientifico del Farmaco, ho deciso di entrare nel mondo della Ricerca Clinica. Così mi sono iscritto al corso di Alta Formazione in Ricerca Clinica Missione CRA (www.missionecra.com), che mi ha ulteriormente motivato.
Davide Di Tonno
https://www.linkedin.com/in/davide-di-tonno/
Dopo la laurea in Biologia Molecolare e Genetica, ho scoperto la ricerca clinica partecipando al corso di alta formazione missione CRA.
Attualmente sono Clinical Project Associate presso la CRO ClinOpsHub.
