Go Live! Il Nuovo Regolamento Europeo 536/2014

Gennaio 19, 2022 by Guest
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A cura di Giulia Ambrosi, Teresa Nittoli e Rosalia Picca.     

Revisione di Davide Di Tonno

Il 31 Gennaio 2022 entrerà in vigore in tutti gli Stati dell’Unione Europea il nuovo Regolamento Europeo 536/2014 sulle sperimentazioni cliniche, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale il 27 maggio 2014, che abrogherà la precedente Direttiva 2001/20/CE.

Quali sono le novità?

Direttiva 2001/20/CE

La Direttiva Europea 2001/20/CE, recepita in Italia con il D. Lgs. N.211 del 24 Giugno 2003, disciplina le modalità di esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali ponendo particolare attenzione sia alla tutela dei soggetti partecipanti che all’armonizzazione delle procedure per la conduzione degli studi clinici nei diversi Stati Membri dell’Unione Europea. In fase di attuazione, questa Direttiva ha presentato notevoli limitazioni: la complessità delle procedure per la sottomissione di dati relativi a studi clinici, la frammentarietà del processo autorizzativo nel caso di studi multinazionali, il limitato accesso dei dati e risultati relativi alle sperimentazioni cliniche. Questa serie di difformità applicative ha successivamente impedito l’implementazione di un’unica regolamentazione che fosse comune a tutti i diversi Stati Membri, rendendo perciò necessario un nuovo Regolamento Europeo che creasse un quadro uniforme.

Nuovo Reg. EU 536/2014

Con il Nuovo Regolamento Europeo 536/2014 vengono colmate alcune lacune normative già individuate nella precedente Direttiva, al fine di armonizzare il processo autorizzativo degli studi clinici in UE. La grande svolta consiste nell’istituire un’unica procedura per la domanda di autorizzazione che deve essere trasmessa tramite portale europeo, detto Clinical Trial Information System, CTIS. Il CTIS è la seconda grande novità del nuovo Regolamento Europeo e consiste in una piattaforma informatica dove i diversi Stati Membri Interessati possono tempestivamente comunicare tra di loro e gestire la documentazione relativa ad ogni fase della domanda di autorizzazione. Per esempio, i diversi Stati Membri interessati condividono tramite il CTIS le loro decisioni sulla sperimentazione, le loro richieste di informazioni allo Sponsor (RFI), le revisioni o eventuali modifiche sostanziali. Inoltre, essendo il CTIS un portale liberamente consultabile, tutta la documentazione relativa alla sperimentazione clinica, o una sua parte (se richiesto) è disponibile al pubblico.

Periodo di Transizione Direttiva 2001/20/CE e Reg. EU 536/2014

Nonostante il Nuovo Regolamento Europeo 536/2014 entri in vigore dal 31 Gennaio 2022, è previsto un periodo di transizione pari a tre anni durante i quali la Direttiva 2001/20/CE può ancora essere applicata. In particolare, è permesso registrare i dati delle sperimentazioni cliniche nel database EudraCT (vedasi il caso di studi clinici in corso di chiusura). Al termine del periodo di tre anni, tutte le sperimentazioni cliniche che sono state sottomesse tramite EudraCT dovranno necessariamente migrare nel nuovo portale europeo CTIS. 

Punti chiave del Reg. EU 536/2014

– Ambito di applicazione

Il Nuovo Regolamento 536/2014 ha come campo di applicazione solo gli studi interventistici che prevedono l’uso di prodotti medicinali ad uso umano e include anche gli studi a “basso livello di intervento”. Non sottendono a questo Regolamento Europeo gli studi non-interventistici o studi che non prevedono l’utilizzo di prodotti medicinali. 

– Definizioni

Il Nuovo Regolamento 536/2014 fornisce definizioni riguardo a termini specifici e ai diversi attori della sperimentazione clinica. Per esempio, viene specificato che cosa si intenda per una sperimentazione a basso livello di intervento. Rientra in questa casistica uno studio clinico che:

  1. utilizza un prodotto medicinale già autorizzato, 
  2. protocollo nel quale sia previsto un suo uso secondo l’AIC o secondo sufficienti evidenze scientifiche sulla sicurezza ed efficacia, 
  3. le procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive pongano oneri o rischi minimi per la sicurezza dei partecipanti allo studio rispetto alla normale pratica clinica.

– Principio generale

Il Nuovo Regolamento 536/2014 esplicita che una sperimentazione clinica può essere condotta solo se sono soddisfatti due criteri fondamentali: 

  • i diritti, la sicurezza, la dignità e il benessere dei soggetti siano tutelati e prevalgano su tutti gli altri interessi;
  • i dati generati siano affidabili e robusti.

– Innovazione sostanziale nella procedura di autorizzazione

Nel Regolamento 536/2014 viene descritta una nuova modalità per la presentazione di una domanda di autorizzazione ad una sperimentazione clinica come descritto in Figura 1.

Fig. 1 Fasi del processo di presentazione di una domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica (Art.5). 
Tutti i passaggi della presentazione di una domanda per ottenere l’autorizzazione verranno svolti utilizzando il portale unico UE CTIS (Clinical Trial Information System). 1) Il promotore presenta un fascicolo di domanda agli Stati membri interessati (SMI) in cui intende condurre la sperimentazione (questo viene considerato come giorno 1, in relazione al quale vengono definite tutte le successive scadenze da rispettare). Tra gli SMI il promotore propone uno Stato membro relatore (SMR). 2) Entro tre giorni è necessario notificare eventuali variazioni della scelta dello SMR. 3) Lo SMR rende nota al promotore e agli altri SMI il proprio ruolo di SMR entro sei giorni. 4) Gli SMI possono comunicare allo SMR le eventuali osservazioni di rilievo per la convalida della domanda entro sette giorni. 5) Entro dieci giorni lo SMR convalida la domanda tenendo conto delle osservazioni espresse dagli altri SMI e comunica al promotore se la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione rientra nell’ambito di applicazione del presente regolamento e se il fascicolo è completo secondo l’allegato I. Se lo SMR non dà notifica al promotore entro il termine stabilito, si considera che la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione rientra nell’ambito di applicazione del regolamento e che il fascicolo è completo. Se lo SMR, tenendo conto delle osservazioni espresse dagli altri SMI, riscontra che il fascicolo non è completo o che la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione non rientra nell’ambito di applicazione del regolamento, ne informa il promotore e stabilisce un termine massimo di dieci giorni entro cui il promotore può presentare osservazioni sulla domanda o completare il fascicolo di domanda. Entro cinque giorni dalla ricezione delle osservazioni o del fascicolo completo, lo SMR notifica al promotore il suo giudizio. Se lo SMR non dà notifica al promotore entro dieci giorni, si considera che la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione rientra nell’ambito di applicazione del regolamento e che il fascicolo di domanda è completo. Se il promotore non presenta osservazioni o non completa il fascicolo di domanda, la domanda di autorizzazione si considera decaduta in tutti gli SMI. 6) Entro 45 giorni, la Relazione di valutazione deve essere compilata. La parte I viene redatta dallo SMR, mentre la parte II dagli SMI.

In particolare, il promotore deve inviare un unico fascicolo della domanda tramite il portale CTIS a tutti gli Stati Membri interessati (SMI) in modo che questi siano simultaneamente informati della richiesta e possano procedere con la sua valutazione. In una prima fase, se sono coinvolti più SMI, il promotore propone uno Stato Membro Relatore (SMR) che, tenendo conto delle osservazioni espresse dagli altri SMI, entro dieci giorni deve comunicare al promotore se la domanda viene convalidata. 

In una seconda fase, sia lo SMR che gli SMI devono compilare una relazione di valutazione sulla domanda di autorizzazione, composta da due parti: parte I (art.6) e parte II (art.7). 

La parte I (art.6) riguarda la valutazione di: 

  1. benefici terapeutici; 
  2. rischi ed inconvenienti per il soggetto; 
  3. conformità ai requisiti in materia di fabbricazione e importazione dei medicinali sperimentali;
  4. conformità ai requisiti di etichettatura; 
  5. completezza e adeguatezza del dossier per lo sperimentatore. 

Lo SMR valuta la domanda di autorizzazione e presenta attraverso il portale UE la parte I sia al promotore che agli altri SMI entro quarantacinque giorni dalla data di convalida (o fino a una proroga di massimo 31 giorni se sono necessarie richieste di informazioni aggiuntive al promotore (RFI)). Nella relazione di valutazione, la conduzione della sperimentazione clinica può risultare: 

  • accettabile, 
  • accettabile ma subordinata alla conformità a determinate condizioni, 
  • non accettabile alla luce dei requisiti stabiliti nel regolamento.      

Tale conclusione è considerata valida anche per tutti gli altri SMI. Per quanto concerne le sperimentazioni cliniche che interessano più di uno Stato membro, la procedura di valutazione si suddivide in tre fasi: 

  1. fase di valutazione iniziale condotta dallo SMR entro ventisei giorni dalla data di convalida, con la redazione di una bozza; 
  2. fase di revisione coordinata della bozza, realizzata entro dodici giorni con il coinvolgimento di tutti gli SMI; 
  3. fase di consolidamento condotta dallo SMR entro sette giorni dalla conclusione della fase di revisione coordinata. 

Inoltre, ai fini della consultazione di esperti, lo SMR può prorogare il termine di ulteriori cinquanta giorni per le sperimentazioni cliniche che prevedono l’uso di medicinali sperimentali per terapia avanzata.

La parte II (art.7) riguarda la valutazione, a livello nazionale, di: 

  1. raccolta del consenso informato; 
  2. modalità di retribuzione o indennizzo dei soggetti e degli sperimentatori; 
  3. modalità di arruolamento dei soggetti; 
  4. protezione dei dati, idoneità delle strutture e del personale; 
  5. norme applicabili in materia di raccolta, conservazione e uso futuro dei campioni biologici del soggetto. 

Ciascuno SMI completa la propria valutazione entro quarantacinque giorni dalla data di convalida (o fino a una proroga di massimo 31 giorni se sono necessarie richieste di informazioni aggiuntive al promotore) e la presenta, con la relativa conclusione, al promotore attraverso il portale UE.

La revisione etica della domanda avviene da parte del Comitato Etico, conformemente al diritto dello SMI e riguarda aspetti presenti sia nella parte I che nella parte II della relazione di valutazione. In questa fase è molto importante un allineamento tra le tempistiche e le procedure per la revisione scientifica ed etica della procedura di autorizzazione. 

– Trasparenza e integrità delle informazioni

Il Nuovo Regolamento 536/2014 prevede che tutte le procedure ed informazioni relative alle sperimentazioni cliniche siano inserite nel portale unico europeo CTIS, in maniera tale da renderle accessibili al pubblico, e garantendo così maggiore trasparenza. 

Nella banca dati UE, i dati devono essere presentati in un formato di agevole consultazione, ma privi dei dati personali degli interessati che partecipano a una sperimentazione clinica, al fine di tutelare il diritto di ogni persona, il rispetto della vita privata e la protezione dei dati di carattere personale, sanciti dagli articoli 7 e 8 della Carta. Le informazioni contenute nella banca dati UE pubblicamente accessibili vogliono contribuire a proteggere la salute pubblica e a promuovere la capacità di innovazione della ricerca medica europea, riconoscendo nel contempo i legittimi interessi economici dei promotori.

– Approccio basato sulla valutazione rischio

Il Nuovo Regolamento 536/2014 definisce criteri meno stringenti per la conduzione di studi clinici con livello di rischio basso, come per esempio quelli che prevedono l’utilizzo di farmaci secondo AIC.

– Cooperazione tra Stati Membri interessati

Il Nuovo Regolamento 536/2014 prevede che ciascun Stato Membro nomini un referente nazionale che verrà comunicato alla Commissione e pubblicato nella lista di referenti ufficiali. 

– Supervisione e vigilanza della sperimentazione clinica

Il Nuovo Regolamento 536/2014 affida al promotore e allo sperimentatore il compito di garantire che la sperimentazione sia condotta in conformità al protocollo e ai principi della buona pratica clinica (Capo VIII). Tramite il portale unico CTIS, il promotore deve comunicare agli SMI ogni informazione riguardo a violazioni gravi, eventi inattesi, misure urgenti in materia di sicurezza oppure pubblicare i verbali delle ispezioni effettuate. Inoltre, ogni Stato Membro deve designare gli ispettori incaricati di effettuare ispezioni per vigilare sulla conformità degli studi condotti. 

– Allineamento della regolamentazione tra Stati Membri

Il Nuovo Regolamento 536/2014 definisce i criteri per armonizzare le procedure e i regolamenti tra i diversi Stati Membri in materia di fabbricazione e importazione di medicinali e di medicinali ausiliari, etichettatura, contenuto del fascicolo della domanda iniziale, comunicazioni in materia di sicurezza e sintesi dei risultati della sperimentazione clinica per addetti ai lavori e non-addetti.  

Conclusioni

Le principali novità del Regolamento Europeo 536/2014 sono:

  • semplificazione della procedura di autorizzazione ad una sperimentazione clinica presentando un’unica domanda di valutazione scientifica ed etica; 
  • introduzione di un sistema informatico unico come database europeo gestito dall’EMA dove tutte le informazioni e comunicazioni riguardanti sperimentazione cliniche sono raccolte e rese disponibili al pubblico;
  • definizione di tempistiche più stringenti per l’approvazione di una sperimentazione.

Nel loro insieme questi provvedimenti ambiscono ad un’armonizzazione e centralizzazione dei processi con lo scopo di favorire la ricerca e innovazione all’interno degli Stati Membri dell’Unione Europea.