Gestione operativa degli studi clinici in GCP durante l’emergenza COVID-19: monitoraggio, audit ed altre attività della sperimentazione al di fuori del centro sperimentale. Riassunto con Q&A del webinar SIMEF con gli ispettori AIFA

A cura di Laura Martena con il supporto di Davide Di Tonno e la revisione di Stefano Lagravinese

In data 27 Luglio 2020 i rappresentati dell’Ufficio ispezioni GCP di AIFA, la Dott.ssa Angela Del Vecchio e il Dott. Fabrizio Galliccia, insieme alla Dott.ssa Carla Turriziani (consulente Quality Assurance e GCP Auditor) e al Dott. Mario Corrado (coordinatore del gruppo GCP del GIQAR parte della SIMEF) hanno tenuto un Webinar per discutere della gestione operativa degli studi clinici in GCP durante l’emergenza COVID-19, con particolare riferimento al monitoraggio, audit ed altre attività della sperimentazione al di fuori del centro sperimentale.

Durante il webinar si è discusso di approcci messi in atto, necessari per affrontare il blocco delle normali attività e i metodi alternativi concessi ai fini della conduzione delle sperimentazioni cliniche durante il periodo di emergenza.

Tra le principali Autorità Competenti, AIFA è stata la prima in assoluto ad emettere linee guida durante la situazione di emergenza sanitaria e ad insistere nell’ottica dell’ottenimento di faciltazioni per alcuni tipi di trial clinici.

AIFA ha sottolineato la grande collaborazione che c’è stata tra l’ufficio ispezioni e ufficio sperimentazioni cliniche e a livello Europeo con i colleghi degli altri ispettorati.

Si parla già di una terza revisione delle GCP in cui ci sarà una differenziazione della qualità a seconda dei trial clinici, tuttavia è necessario un approccio armonizzato a livello europeo in modo da mantenere tali facilitazioni anche in una fase successiva a quella che stiamo vivendo.

Di seguito sono riportate le domande poste agli ispettori durante il webinar con le relative risposte, in attesa delle risposte ufficiali di AIFA. Per rettifiche e o altre informazioni scrivere a lauramartena @ crasecrets.com.

DOMANDA 01: approccio ai Consensi Informati

Eventuali provvedimenti che modificano l’esecuzione o la gestione delle sperimentazioni cliniche dovranno trovare adeguato riscontro nei Consensi Informati (CI). È preferibile includere in modo preventivo tali misure nei CI indicandole come “potenziali”, con lo scopo di ottenere un consenso a monte e a priori facilitando il successivo lavoro dei centri sperimentali, oppure introdurre le singole misure, solo nel caso diventino effettivamente necessarie, sotto forma di “addendum” ai CI già esistenti, permettendone la sottoscrizione da remoto in caso di impossibilità di visite ai siti?

R: Tutto ciò che viene messe messo nei consensi informati deve essere specificato e descritto in modo esaustivo e non può essere lasciata una dicitura generica. Pertanto è necessario riportare l’informazione potenziale ma specifica.

Gli sponsor hanno utilizzato due approcci differenti in questa situazione. Alcuni hanno inserito modifiche nei Consensi Informati per prevenire una situazione contingenziale mentre altri hanno usato un Consenso Informato di base che descrive gli aspetti principali, introducendo poi con i successivi addendum le modifiche che vengono fatte in una situazione di veloce evoluzione.

Inoltre, come specificato nel comunicato AIFA, il Consenso può essere reso verbalmente, purché poi venga ottenuto per iscritto una volta che il paziente torna al centro.

DOMANDA 02: Nel caso in cui avvenga lo switch dall’attività di monitoraggio on site ad attività da remoto per alcuni aspetti, è necessario un emendamento al CI? Il paziente che sapeva che i dati sarebbero stati visti dal monitor nel centro e si ritrova che il monitor visiona i dati da un’altra parte con altri modi, deve esprimere il consenso oppure era in qualche modo implicito nel consenso precedentemente firmato?

R: Dipende dalla Source Data Verification (SDV) da remoto ed è sempre coinvolto il Data Protection Officer (DPO) della struttura. Come dettagliato dalla linea guida, la SDV si fa solo per quei dati essenziali ai fini dello studio.

Se si vede una cartella clinica elettronica i metodi sono abbastanza simili, se invece si inviano dati pseudonimizzati la situazione è completamente diversa. Quindi bisogna considerare caso per caso e sentire il DPO. Stando nell’ambito che il paziente ha firmato il CI dello Sponsor, Auditor e Monitor sono autorizzati ad accedere ai dati in una determinata modalità. Se aumentiamo il rischio e c’è una modalità non prevista, sarebbe auspicabile notificare ai pazienti il cambiamento. È un aspetto che gestisce il DPO nel caso in cui le modalità cambiano poiché è applicazione della privacy dei dati personali.

Inoltre secondo le GCP è previsto il monitoraggio on site, centralizzato, telefonate, email tra Monitor e centro. La SDV da remoto non è prevista dalle GCP.

Nell’ultima linea guida europea si dettagliano le metodiche di monitoraggio off site, on site, centralizzato, da remoto ecc. Il monitoraggio off site è diverso dal monitoraggio da remoto, perché consiste in contatti telefonici ma non prevede la SDV.

DOMANDA 03: In merito ad eventuali addendum al CI è necessario avere l’approvazione del Comitato Etico (CE) interessato prima dell’implementazione delle misure necessarie, come ad esempio visite di safety da remoto, compilazione dei questionari? Poiché a causa della situazione contingente, può essere accettabile implementare le misure con previo consenso del paziente e poi raccoglierlo una volta tornati al centro?

R: Innanzitutto deve essere informato il CE e queste misure devono essere poi implementate come emendamento sostanziale notificato (dove non c’è bisogno di attendere l’approvazione). Essendoci problemi per ottenere il CI scritto, si ottiene prima un consenso verbale e poi appena è possibile tornare al centro si fa firmare il CI scritto.

DOMANDA 04: misure di emergenza, Europa ed Italia

A livello internazionale esiste un consenso comune in merito al mantenimento e al miglioramento di strumenti/processi quali telemedicina, direct to patient, SDV da remoto ecc., utilizzati durante l’emergenza. Quale è la posizione dell’Italia?

R: Al momento in Europa non esiste una posizione comune in tal senso. Non è stata ancora avviata una discussione e non sarà semplice, qualora ci sia, trovare una posizione condivisa a livello europeo.

DOMANDA 05: Deviazioni determinate dall’emergenza COVID-19

Deviazioni negli studi, determinate dall’emergenza COVID-19, possono compromettere la validità e l’utilizzo dei dati ottenuti?

R: A livello europeo il periodo COVID-19 verrà trattato e considerato come un’emergenza. La mancanza di visite è una deviazione al protocollo inevitabile, quindi tutto verrà riconsiderato alla luce di questo aspetto. AIFA valuterà come gli Sponsor hanno affrontato queste problematiche e le misure particolari messe in atto, descritte nel documento.

Verrà valutata ciascuna deviazione, le misure messe in atto e l’impatto della stessa, in base al contesto. Il promotore dello studio deve redigere un piano di valutazione del rischio e ai fini dell’emergenza riconsiderare quello che è successo e mettere in atto misure correttive (per esempio attuare più visite di monitoraggio a fine lockdown).

Infine le deviazioni al protocollo dovranno essere descritte nel report finale dello studio.

DOMANDA 06: Riguardo le integrazioni che proponete chi dovrà attuare queste azioni come emendamento, note to file, addendum se lo studio è finito?

R: Si farà una valutazione del rischio, quindi queste nuove misure faranno parte di questo nuovo pacchetto. Ovviamente le deviazioni seguiranno un altro iter.

La linea guida europea ha lasciato agli stati membri la facoltà di decidere come implementare a livello nazionale le diverse facilitazioni, ad esempio per quanto riguarda la SDV, a livello nazionale sarà deciso come verranno portate avanti queste attività. l’Italia ha scelto la via più facile a causa della situazione di emergenza, ovvero l’emendamento sostanziale con notifica, diverso dall’ emendamento sostanziale per valutazione, che prevede una risposta da parte del CE.

DOMANDA 07: Audit da remoto

Solo alcune attività di audit possono essere svolte a distanza. Quanto una verifica condotta con queste limitazioni può essere assimilata ad un audit effettuato secondo la normale prassi?

R: Gli Audit al momento, se non per gravi o serie deviazioni al protocollo o alla norma, andrebbero evitati come sottolinea la linea guida europea. Ovviamente anche in questo caso bisogna considerare che un audit presso un centro sperimentale è diverso rispetto ad un audit presso una CRO o Sponsor. Quindi un conto è fare un audit ad un sistema di qualità che si fa anche da remoto, un conto è presso un centro sperimentale, dove sussiste la problematica dei dati sperimentali. In particolare considerando i centri sperimentali di fase 1 l’audit da remoto presenta delle limitazione perché non ti permette di rilevare le incongruenze tra struttura e procedure, manca l’immediatezza delle informazioni ottenute on site e non è possibile fare il tour delle facilities presso il centro.

Quindi più che un audit da remoto AIFA suggerisce di fare un “distant assessment”, ovvero una revisione da remoto del sistema qualità del centro e poi terminare la visita on site. Tutto deve essere poi documentato e lasciato agli atti presso il centro di fase I.

DOMANDA 08: Audit/Monitoraggio da remoto, validità

Attività di monitoraggio/audit svolte da remoto dovranno essere ripetute una volta che sia possibile accedere nuovamente ai centri?

R: Tutto ciò che è stato fatto non è privo di validità, ma deve essere riconsiderato una volta terminata l’emergenza. Si deve valutare pertanto l’efficacia delle azioni intraprese e qualora necessarie si mettono in atto attività aggiuntive.

DOMANDA 09: Audit da remoto, aspetti pratici

Nell’organizzazione e conduzione di un audit da remoto, quali sono gli aspetti di natura procedurale e tecnica di cui tenere maggiormente conto per permettere una attività il più possibile nel rispetto delle normative?

R: Se gli audit non sono essenziali non vanno fatti. Quelli che vanno fatti devono verificare il sistema qualità e poi devono essere necessariamente terminati on site.

Inoltre la linea guida europea dice che possono essere essenziali  (quindi parliamo di “audit triggered”), quelli che hanno un motivo specifico per il quale vengono fatti (deviazioni al protocollo o alla normativa). Questi audit vengono svolti perché hanno un trigger, il quale deve essere considerato durante la verifica stessa.

DOMANDA 10: Audit da remoto, aspetti di confidenzialità

Durante il lockdown è stato impossibile effettuare la Source Data Verification. Sono state svolte limitate attività di oversight da remoto. Potrebbero essere emanate da AIFA e/o dal Garante delle indicazioni per i Data Protection Officer delle strutture?

R: AIFA riporta che il garante non si è mostrato così propenso a rilasciare direttive generiche su aspetti così precisi, questo perché è tutto rimandato al Data Protection Officer (DPO) del centro e ai responsabili individuati dal regolamento, i quali sono incaricati di valutare le questioni di privacy. Il DPO è quindi la persona competente a dare risposte sulla privacy e al momento non è il garante che prende decisioni in questo ambito.

DOMANDA 11: Il distributore può gestire i dati personali secondo termini di contratto e così non c’è violazione della privacy?

R: La gestione dei dati del paziente deve essere riportata nel contratto tra Sponsor e distributore e quindi questi dati devono essere distrutti una volta terminata la pandemia.

DOMANDA 12: Le attività da remoto sono valide se si conosce l’unità o il centro, supportate da documenti/check list ad hoc e preparate le interviste on site?

R: Le attività da remoto sono valide nel caso l’Auditor di un centro, per esempio di fase I, conosce già il centro e ripete l’audit il secondo anno, a meno che non ci siano state delle modifiche sostanziali di organizzazione, di stanze di reparto ecc. La situazione è diversa invece se un Auditor prende un centro nuovo e deve effettuare un audit di sistema.

DOMANDA 13: Audit non effettuati

Eventuali audit di studio rimandati o annullati a causa dell’emergenza COVID dovranno essere menzionati nella relazione finale? Come vanno giustificate le attività non svolte?

R: Il report finale dello studio deve riportare cosa è stato programmato ma poi non svolto e cosa è stato svolto per rimediare a ciò che non è stato fatto, quindi le attività alternative che hanno sopperito a quelle mancanze.

DOMANDA 14: Mantenimento dei requisiti di auditor e monitor esperti

Come conseguenza del periodo di lockdown dovuto alla pandemia, sarà molto difficile per l’anno 2020 poter completare il numero di 15 giorni di visite di monitoraggio richiesto dal DM 15/11/2011 per il mantenimento della qualifica di monitor esperto e il numero di 12 giorni di audit per il mantenimento della qualifica di auditor esperto.

La conseguente riduzione del numero di monitor e auditor esperti all’interno della CRO (specie se medio-piccole) si rifletterà negativamente sia sulla possibilità di poter formare nuovo personale sia sulla possibilità di poterlo affiancare nelle visite presso i siti nel corso del 2021. Qual è il punto di vista di AIFA in merito?

R: Il DM 15.11.2011 riporta che la qualifica di monitor esperto (e auditor esperto) non viene persa per impossibilità giustificata di fare tali visite. Quindi sia auditor che monitor mantengono la qualifica.

DOMANDA 15: Mantenimento dei requisiti dei Monitor/Auditor

L’impossibilità della effettuazione di visite on site non consentirà la certificazione annuale come previsto dal decreto CRO. Qual è l’opinione di AIFA in merito alla possibilità di poter considerare anche le visite da remoto ai fini della certificazione annuale? Nel caso sia possibile, qual è il numero massimo di visite da remoto “accettabile” rispetto al numero totale richiesto per la certificazione?

Lo stesso quesito è formulabile anche per il percorso formativo previsto per monitor/auditor (giornate di affiancamento a monitor/auditor esperti presso i centri) prima di poter iniziare autonomamente il monitoraggio/audit degli studi?

R: Riguardo l’ottenimento della qualifica i monitoraggi/audit da remoto sono una forma stessa di monitoraggio/audit, quindi AIFA è propensa ad accettarli come giorni da conteggiare ai fini della qualifica.

AIFA ha stabilito per convenzione che queste visite potrebbero attestarsi su un 25% del totale di visite. Tuttavia si esclude che una persona possa qualificarsi interamente su visite affiancate da remoto, le quali hanno una loro specificità e una loro potenzialità.

DOMANDA 16: Training annuale per il personale CRO

In seguito al lockdown causato dall’epidemia coronavirus, gli eventi formativi (congressi, seminari) sono stati annullati e parzialmente sostituiti da webinar che non prevedono valutazione dell’apprendimento del partecipante (questionari, workshop). La partecipazione ai webinar, documentata da un attestato, può essere considerata ai fini della formazione annuale (30 ore) richiesta dal DM 15/11/2011?

R: La partecipazione ai webinar può essere considerata ai fini della formazione annuale richiesta dal DM 15/11/2011 purché vengano rilasciati gli attestati riportanti le ore e successivamente raccolti ai fini della formazione.

DOMANDA 17: Esami clinici

Durante l’emergenza COVID-19 AIFA ha “aperto” alla possibilità di gestione di attività della sperimentazione clinica al di fuori del centro sperimentale. In particolare, per la parte relativa agli esami clinici, si specifica di privilegiare strutture (se private) idonee a condurre studi clinici in ottemperanza al DM 19 marzo 1998, o nel caso di laboratori privati (autocertificati) ai sensi della Determina AIFA 809/2015, per evitare di dover poi dettagliare e motivare la scelta di una struttura non in possesso dei requisiti nel report finale.

Come è possibile per il promotore assicurarsi che una struttura risponda a tali requisiti in assenza di un elenco aggiornato e reso pubblico di queste strutture?

R: Prima c’era l’elenco delle strutture private e dei laboratori autorizzati, ora non più disponibile. Per le fasi I, i laboratori sono pubblicati e quindi sono visibili.

Per le altre strutture private per vedere se sono idonee è utile farselo dire dalla struttura o fare un quesito all’AIFA. Nel report dello studio deve essere discusso il motivo per il quale si sono fatte analisi cliniche in laboratori non autorizzati.

Es: se il paziente ha 10 esami in strutture autorizzate e due in strutture non autorizzate, questi ultimi vanno visti in ottica dei risultati della sperimentazione.

DOMANDA 18: Invio del farmaco al domicilio del paziente

L’invio del farmaco al domicilio del paziente dovrebbe diventare una modalità consentita in condizioni non emergenziali. Quali sono i rischi/limiti di utilizzo di questa modalità?

R: La linea guida europea dice che in questo ambito bisogna fare varie considerazioni per adottare appropriate misure quali: le misure di conservazione dell’IMP a casa del paziente, la stabilità durante il trasporto e come essa viene verificata. La conservazione deve essere sicura per non essere preso da altri.

C’è il problema della contabilità del farmaco, della compliance del paziente, delle bolle di trasporto che devono essere archiviate nell’ISF e non nel TMF, della confidenzialità dei dati, che può essere risolto con la distribuzione del farmaco da parte di terzi. La linea guida afferma che bisognerebbe fare formazione al paziente sulla gestione del farmaco, in quanto non tutti i farmaci sono per via orale. Esistono sia limitazioni sia rischi da riportare nel risk-assessment che deve redigere lo Sponsor/CRO.

Queste misure sono solo per il periodo emergenziale, poi si apriranno discussioni a livello europeo, in quanto oltre ad EMA esiste anche la commissione europea e tutto quello che poi verrà fatto, sarà fatto ai fini di un’armonizzazione.

DOMANDA 19: procedure a domicilio del paziente

Durante l’emergenza COVID è stato possibile effettuare alcune visite previste per lo studio al domicilio del paziente (anziché on site). Se le visite vengono eseguite dal personale di agenzie/aziende terze specializzate, i dati (pressione, peso, altezza) raccolti in queste visite potranno essere registrati in schede appositamente predisposte? Il medico dello studio dovrà poi trascrivere tali dati in cartella clinica? Le schede dovranno essere conservate con i documenti dello studio?

R: La possibilità di svolgere procedure a domicilio è già presente nelle guidance dell’EMA. Le GCP non proibiscono la possibilità di effettuare la pratica nel domicilio del paziente. Queste attività possono essere condotte sotto determinate condizioni, in quanto negli USA ci sono agenzie private, le SMO (Site Management Organization) che vengono prese a contratto dagli Sponsor per affrontare delle parti di uno studio clinico. A livello europeo, lo Sponsor può delegare i propri compiti alle CRO, ma non può delegare a SMO le attività che sono una prerogativa dello sperimentatore (come la gestione del paziente che appartiene alla responsabilità del Principal Investigator). Queste attività devono dipendere dal sito sperimentale perché il Principal Investigator è il diretto responsabile. Se il PI delega delle visite ad infermieri a domicilio (sempre per la loro competenza), dovranno essere predisposti moduli e schede per raccolta dati. Questi ultimi rappresentano source document a tutti gli effetti, quindi non c’è un obbligo di trascrizione in cartella. Le schede poi dovranno essere conservate con i documenti dello studio nel sito sperimentale.

Inoltre, il personale deve essere nel delegation log e deve dipendere dal PI e deve esserci un flusso ben definito tra PI e queste aziende.

Il distributore può avere accesso temporaneamente ai dati dei pazienti per la distribuzione dell’IMP e poi distruggere i dati dopo un certo periodo di tempo.

Il corriere venendo a contatto con i dati personali dei pazienti ha un proprio DPO che ne regola l’utilizzo. Il trasportatore avrà di per sé una garanzia di tenere i dati riservati.

DOMANDA 20: Il personale di aziende terze che effettuano visite domiciliari deve essere presente nei documenti dello studio?

R: Sì, il personale di aziende terze deve essere inserito nel personale dello studio e bisogna raccogliere i CV. Il rapporto tra PI e queste aziende deve essere stabilito e dovrebbe essere diretto. Le aziende devono quindi comparire nel delegation log, perché il PI deve avere il controllo della persona che va a casa del paziente in modo che può accettarsi che sia adeguata per qualifica e training.

DOMANDA 21: lo Sponsor può coprire direttamente i costi della SMO?

R: Le SMO possono essere finanziate e devono essere messe nel contratto tra il centro e lo Sponsor.

DOMANDA 22: La sospensione per mancanza di un QA in cassa integrazione determina anche la sospensione delle attività di uno studio?

R: La CRO non può esistere se non c’è la presenza di un QA.

DOMANDA 23: Per quanto riguarda i Vendor, che intervengono nella visite presso il paziente, devono essere specificati nel contratto. Queste persone che si recheranno a casa del paziente sono persone che svolgono attività della sperimentazione clinica delegate dal PI. Quindi visto che il PI mantiene la supervisione dello studio con tutto lo staff coinvolto effettuando delle riunioni periodiche, è opportuno che queste persone partecipino alle riunioni per dimostrare che il PI abbia l’oversight?

R: È necessario che risulti la loro partecipazione alle riunioni, perché fanno parte dello staff sperimentale. L’addendum prevede il coinvolgimento delle SMO e sotto il controllo del PI.

Laura Martena

Laureata in Farmacia presso l’università degli studi di milano, dopo l’esperienza come farmacista collaboratore e successivamente Quality Assurance GMP presso una nota multinazionale farmaceutica, produttrice di medicinali per conto terzi, decide di affacciarsi al mondo della ricerca clinica frequentando il corso di Alta Formazione in Ricerca Clinica “Missione CRA”.

Attualmente lavora come Clinical Project Associate in Clinopshub, la CRO fondata da Stefano Lagravinese.

Nello specifico si occupa di supportare i centri sperimentali, al fine di ottenere i requisiti previsti dalla Determina AIFA n°809/2015 per poter condurre sperimentazioni di fase 1.

Potrebbe anche interessarti questo videocorso gratuito sulle disposizioni AIFA del 7 Aprile 2020.


About Stefano Lagravinese

"Scegli un lavoro che ami, e non dovrai lavorare neppure un giorno in vita tua" - Confucio. Quando leggo questa frase mi vien da sorridere e al tempo stesso credo di essere davvero fortunato. Al momento penso di avere almeno 7 lavori, e.. "non mi sembra di lavorare neppure un giorno" in vita mia. Ecco quali sono i miei attuali lavori: * DIRETTORE DELLA CRO ClinOpsHub srl. Dal 2004 svolgo il lavoro del CRA. Prima come dipendente per diverse CRO internazionali, poi come consulente, ora come Direttore Scientifico della CRO ClinOpsHub, nata nel 2019 a Mesagne (Br). Se hai bisogno di un piccolo team che possa supportarti nella gestione di studi clinici per favore contattami. * WEBSITE MANAGER. Dal 2008 sono il curatore e cordinatore degli articoli presenti su CRAsecrets.com, la prima community dedicata alla ricerca clinica. * AUTORE. Puoi trovare il mio primo ebook Diventare CRA su www.DiventareCRA.com. E' un libro che consiglio non solo a chi voglia diventare CRA, ma a tutti coloro che vogliano entrare nel mondo della Ricerca Clinica. Su https://gumroad.com/l/normative trovi anche il libro sulle normative della ricerca clinica dal 2001 ad oggi. Un libro che tutti i professionisti del settore dovrebbero avere sulla propria scrivania. * TRAINER. Dal 2012 insegno ricerca clinica a giovani professionisti che vogliano conoscere questo affascinante settore. Con orgoglio posso affermare di aver formato oltre 1000 giovani risorse in ricerca clinica. La maggior parte di queste (oltre 900) con il corso di alta formazione di 40 ore da me ideato e diretto conosciuto come "Missione CRA" (www.MissioneCRA.com). Dal 2017 ho anche fondato una piattaforma di elearning chiamata FormazioneNelFarmaceutico.com dove puoi trovare 100+ videocorsi sul tema "ricerca clinica e mondo farmaceutico". * CAREER COACH. E' forse la cosa che più mi piace fare. Aiutare il prossimo a realizzarsi professionalmente. Se vuoi raggiungere un obiettivo professionale, leggi questa pagina (http://crasecrets.com/coaching/) e scegli il servizio che più ti aggrada. * NETWORKER. Mi reputo un cultore del "networking", tant'è che la maggior parte delle mie attività gravitano proprio intorno all'incontrarsi e al creare rete. Sono certo che la rete sia il futuro del mondo e che sia un dovere "coltivarla". * IMPRENDITORE. Sono ancora tante le idee in cantiere. Spero di sorprenderti presto con effetti speciali!