Fase III: terapia genica per la Distrofia Muscolare di Duchenne per la prima volta in Italia

A cura di Patrizia Secreti

Il 21 dicembre 2020 è stato aperto ufficialmente, prima volta in Italia, lo studio clinico di fase III con PF-06939926, terapia genica in vivo sviluppata da Pfizer. La patologia in studio è la Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD).

In particolare, il titolo dello studio è “A Phase 3 Study to Evaluate the Safety and Efficacy of PF-06939926 for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy”.

Il trial verrà condotto presso il Centro Clinico NeMO (NeuroMuscular Omnicentre) di Roma, sorto per la cura delle persone affette da malattie neuromuscolari, come la SLA (Sclerosi Laterale Amiotrofica), la SMA (Atrofia Muscolare Spinale) e le Distrofie Muscolari.

Il coordinatore dello studio sarà il professor Eugenio Mercuri, direttore dell’Unità operativa di Neuropsichiatria infantile del Policlinico Agostino Gemelli – Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma.

La distrofia muscolare di Duchenne

La DMD è una malattia rara e colpisce prevalentemente i maschi con un’incidenza di circa un paziente su 5000 nati vivi.

Le donne sono portatrici sane, ossia non sviluppano la malattia anche se esistono rari casi in cui le donne con la mutazione hanno una ridotta forza muscolare generica e possono sviluppare problemi cardiaci in età adulta.

Nella DMD si verificano delle mutazioni nel gene della distrofina.

Questo gene, che è il più grande conosciuto nel nostro DNA, si trova sul cromosoma X e per questo motivo la trasmissione della malattia è legata al sesso.

Tale gene codifica per la distrofina, una proteina che si àncora sulla faccia interna della membrana delle fibre muscolari, attraverso molte altre proteine, e lega strutturalmente la membrana e i filamenti contrattili delle fibre donando stabilità meccanica alla membrana durante la contrazione muscolare.

L’assenza o il malfunzionamento della distrofina va a danneggiare la membrana: la struttura di quest’ultima si destabilizza e diviene permeabile a sostanze che normalmente non possono entrare nella cellula muscolare.

A livello cellulare, si crea un flusso anomalo costituito da sostanze fondamentali per la funzionalità del muscolo che escono e sostanze dannose, come il calcio, che entrano.

Questa situazione porta velocemente a fuoriuscita del contenuto cellulare che viene attaccato come corpo estraneo dal sistema immunitario, il quale induce la morte delle cellule muscolari.

Il risultato è una zona del muscolo più larga del necessario.

Gli spazi vuoti formatisi, vengono riempiti da tessuto connettivo che impedisce a sua volta la funzionalità muscolare.

L’esordio avviene nella prima infanzia e i bambini affetti possono presentare ritardo nelle tappe dello sviluppo motorio o ritardo globale.

La perdita della deambulazione autonoma avviene tra i 6 e i 13 anni, a un’età media di 9 anni e mezzo nei pazienti non trattati con gli steroidi.

Dopo la perdita della deambulazione, si sviluppano rapidamente le contratture articolari e la scoliosi. La cardiomiopatia e l’insufficienza respiratoria rappresentano la causa di morte dei pazienti all’inizio della vita adulta.

Le terapie attuali per la DMD in Italia

Terapia con corticosteroidi

La terapia attualmente in uso è basata sui farmaci corticosteroidi che intervengono sui processi antiinfiammatori e riducono le reazioni immunitarie che causano la progressione della malattia.

Tuttavia i corticosteroidi non risolvono la malattia e rappresentano un trattamento palliativo che rallenta, in maniera provvisoria, la degenerazione muscolare.

Bisogna inoltre considerare che i pazienti che assumono corticosteroidi in maniera cronica possono avere gravi effetti collaterali come cambiamenti comportamentali, riduzione della crescita, aumento eccessivo di peso, osteoporosi, intolleranza al glucosio, cataratta, ecc.

Alternativa farmacologica ai corticosteroidi (Fase III)

Attualmente è in corso di studio in fase III in Italia la molecola givinostat ad uso orale (sviluppata da Italfarmaco), un inibitore dell’istone deacetilasi (HDAC), che riduce il processo di infiammazione e la fibrosi del tessuto.

Terapia per le mutazioni non senso

Ad agosto 2014 la Comunità Europea ha concesso l’approvazione condizionale alla commercializzazione di Translarna (molecola ataluren, azienda produttrice PTC therapeutics) per il trattamento dei pazienti DMD con mutazione non senso, deambulanti e di età uguale o superiore ai 5 anni.

A settembre 2018 l’indicazione all’impiego di Translarna è stata estesa anche ai pazienti con lo stesso tipo di mutazione tra i due e i 5 anni.

L’ataluren è una molecola da somministrare per uso orale che agisce sulle mutazioni “non senso” del DNA che comportano un codone di stop prematuro dell’mRNA.

La comparsa di un codone di stop prematuro nell’mRNA, a seguito di una mutazione, causa l’interruzione della traduzione prima che possa generarsi una proteina completa.

Si genera quindi una distrofina ridotta e non funzionale.

Ataluren rende invece possibile il cosiddetto readthrough ribosomiale dell’mRNA contenente un codone di stop prematuro: il ribosoma invece di terminare come di consueto, prosegue con la traduzione dell’mRNA, come se il codone di stop fosse invece un codone dotato di senso e viene prodotta una proteina completa.

Le mutazioni non senso si trovano nel 10% della popolazione DMD e, quindi questa terapia è efficace solo su questa sotto-popolazione di pazienti.

La terapia genica

Grazie alla terapia genica si riesce a fornire all’organismo la copia corretta del gene difettoso o un altro gene che va a compensarne il malfunzionamento nelle cellule colpite dalla malattia.

Questo tipo di terapia può essere “in vivo” oppure “ex vivo

Nella terapia genica “in vivoil gene viene somministrato direttamente nell’organismo del paziente con un’iniezione nell’organo bersaglio o per via sistemica.

Nella terapia genica “ex vivo”, le cellule bersaglio vengono prelevate dal paziente, modificate geneticamente, e reintrodotte nel paziente stesso.

In entrambe le tecniche il gene viene veicolato da vettori virali.

Il grande vantaggio della terapia genica è che rappresenterebbe una cura risolutiva e non palliativa.

Nel caso specifico della molecola PF-06939926, utilizzata per la cura della DMD, viene utilizzata la terapia genica “in vivo” e il gene viene veicolato direttamente nel tessuto muscolare.

La difficoltà maggiore che si è avuta per il gene della distrofina è che esso è di grandi dimensioni, il più grande che abbiamo nel nostro DNA.

Infatti i vettori virali utilizzati per trasferire i geni nelle cellule hanno una capienza molto limitata.

Dopo anni, vari gruppi di ricerca sono riusciti a creare forme ridotte, ma funzionali, della distrofina (mini-distrofina e micro-distrofina) che possono essere ospitate dai vettori virali adeno-associati (AAV).

La somministrazione della terapia avviene una sola volta (“one shot”) per via endovenosa.

Rappresentazione del gene di distrofina in partenza, a bordo dell’adenovirus, per i muscoli dell’organismo umano affetto da DMD.
[vignetta tratta dal portale di Parent Project aps]

Lo studio clinico di fase III per valutare la sicurezza e l’efficacia di PF-06939926 per il trattamento della DMD

Lo studio valuterà la sicurezza e l’efficacia della terapia genica nei bambini con DMD.

Il trial verrà portato avanti in diversi Paesi nel mondo ma, per ora, gli unici due attivi oltre all’Italia sono Spagna e Israele.

Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con due terzi dei partecipanti assegnati alla terapia genica.

Un terzo dei partecipanti randomizzati al braccio placebo avrà l’opportunità di un trattamento con terapia genica all’inizio del secondo anno.

Si valuterà l’efficacia della terapia genica PF-06939926 sulla funzione di deambulazione monitorandone anche la sicurezza.

Circa 99 bambini con DMD saranno arruolati e assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi.

Il trattamento (terapia genica PF-06939926 o placebo) verrà somministrato come infusione endovenosa della durata massima di 2 ore.

Lo studio include bambini che hanno almeno 4 anni e meno di 8 (compresi i bambini di 7 anni fino al loro 8 ° compleanno).

Tutti i bambini dovranno assumere una dose giornaliera di glucocorticoidi (prednisone, prednisolone o deflazacort) per almeno 3 mesi prima dell’arruolamento e continuare a somministrare glucocorticoidi giornalieri per i primi 2 anni dello studio.

Tutti i bambini dovranno essere negativi per la neutralizzazione degli anticorpi contro AAV9 (virus adeno-associato 9).

L’obiettivo primario dello studio sarà la variazione rispetto al basale nella valutazione ambulatoriale della North Star Ambulatory Assessment (NSAA) la quale misura, considerando 17 elementi (es. stare in piedi, camminare, alzarsi da una sedia, ecc.), la funzione motoria su una scala da 0 (impossibile), 1 (completa indipendentemente ma con modifiche) e 2 (completata senza compensazione).

Esso sarà valutato a 52 settimane e tutti i partecipanti saranno seguiti nello studio per 5 anni dopo il trattamento con terapia genica.

Gli obiettivi secondari saranno i seguenti:

  • Variazione rispetto al basale nel livello di espressione della mini-distrofina nei muscoli
  • Valutazione dei livelli di mini-distrofina mediante spettrometria di massa mediante cromatografia liquida (LC-MS) e mediante immunofluorescenza
  • Variazione rispetto al basale della creatinchinasi sierica (CK)
  • Numero di abilità acquisite in base ai singoli elementi della NSAA
  • Numero di abilità migliorate o mantenute sulla base dei singoli item della NSAA
  • Variazione dalla linea di base nella velocità del test di corsa / camminata sui 10 metri
  • Variazione dalla linea di base nell’aumento della velocità nell’alzarsi dal pavimento
  • Variazione rispetto al basale nello strumento PODCI (Modified Pediatric Outcomes Data Collection), in particolare per quanto riguarda le funzioni “Transfer and Basic Mobility Core Scale” e “Sports and Physical Functioning

Il PODCI contiene un elenco di domande per valutare come ogni caregiver / bambino valuta la capacità del bambino di camminare, stare in piedi, svolgere le attività della vita quotidiana e le attività ricreative.

Il farmaco in studio, tutti i test medici associati allo studio e le visite ai siti dello studio sono gratuiti. I partecipanti saranno inoltre supportati per le spese di viaggio associate alle visite di studio.

Conclusioni

Si è aperta una nuova era della medicina: l’era delle ATMP (Advanced Therapy Medicinal Product), quelle terapie avanzate della biomedicina, frutto degli enormi progressi fatti negli ultimi venti anni nel campo delle biotecnologie e che potranno essere la soluzione per il trattamento di gravi patologie genetiche (e non solo) come la DMD.

Patrizia Secreti

https://www.linkedin.com/in/patriziasecreti/

Esperta in farmacovigilanza e appassionata di Ricerca Clinica.

Questa vocazione mi ha portata a frequentare il corso MissioneCRA e a scrivere con entusiasmo per CRAsecrets.