A cura di Melania Fancellu
Revisione di Davide Di Tonno
La ricerca non si ferma! Dall’inizio di quest’anno il Centro per la Ricerca e la Valutazione dei Farmaci (CDER) dell’FDA ha approvato delle nuove molecole, molte delle quali in fase I e II dello sviluppo clinico. Il CDER è una divisione dell’americana Food and Drug Administration che si occupa dei processi di approvazione dei nuovi farmaci prima che essi vengano messi in commercio. In Italia l’Agenzia Italiana Del Farmaco (AIFA) si occupa di stilare annualmente il Rapporto Horizon Scanning per fornire informazioni sui nuovi medicinali e sulle nuove terapie più promettenti, i quali hanno ricevuto un parere positivo all’AIC dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) nell’anno precedente o che potrebbero averlo negli anni successivi.
Ogni anno il CDER approva una grande quantità di nuovi farmaci e prodotti biologici che potrebbero fornire importanti e innovativi trattamenti per i pazienti: alcuni di questi prodotti non sono ancora mai stati utilizzati nella pratica clinica, altri sono analoghi o correlati a prodotti precedentemente approvati e competeranno con i prodotti già presenti sul mercato.
Vediamo una panoramica di alcune nuove molecole ed il loro target:
- PATOLOGIE DI ORIGINE VIRALE: GileadSciences, azienda biofarmaceutica statunitense, ha sviluppato due farmaci di recente approvazione, entrambi coinvolti nel trattamento di malattie virali: GS-9688 (selgantolimod), un agonista selettivo, ad uso orale, del recettore TLR-8 (Toll-like Receptor 8) per il trattamento dell’epatite B cronica da HBV in soggetti adulti e GS-6207 (lenacapavir), un inibitore selettivo della funzione del capside del virus HIV-1 in adulti con infezione da HIV-1.
- PATOLOGIE NEOPLASTICHE: la grande attenzione ed il coinvolgimento della comunità scientifica nello studio sui diversi tipi di cancro emerge anche dal numero di nuovi farmaci approvati e dai molteplici studi clinici attivi in questo campo. Per il trattamento delcancro al seno ER+/HER2-(Estrogen Receptor+/Human Epidermal Growth Factor type 2-) sono stati sviluppati ARV-471, PROTAC(Proteolysys targeting chimera) in grado di rimuovere proteine indesiderate tramite l’induzione di una proteolisi intracellulare selettiva, che consente la degradazione della proteina target (recettore ER) e AZD-9833 (camizestrant), SERD (Selective Estrogen Down Regulator) che svolge un ruolo nella downregulation dei recettori ER, portando alla loro degradazione e di conseguenza riduzione dell’espressione genica.
Altre sostanze approvate invece rientrano negli studi dedicati a differenti tipi di neoplasie come RP-6306, un inibitore selettivo dellachinasi della tirosina e treonina associata alla membrana PKMYT1(protein kinase, membrane associated tyrosine/treonine 1)che degrada preferenzialmente le cellule tumorali che sovra esprimono il gene CCNE1 il quale codifica per la ciclina E1 (regolatore del ciclo cellulare); TNO155, inibitore allosterico di SHP2 (Src Homology-2 domain phosphatase), enzima coinvolto nella regolazione del segnale durante lo sviluppo e la differenziazione cellulare; MRTX1719: ligando selettivo del complesso PRMT5-MTA (Protein arginine methyltransferase 5-metiltioadenosina) e inibitore di PRMT5 in cellule prive di MTAP (metiltioadenosina fosforilasi) comparate a cellule MTAP-wild-type. La delezione del gene del MTAP determina un accumulo di MTA (metiltioadenosina) nelle cellule che si traduce in una riduzione dell’attività del PRMT5; è stato individuato questo farmaco in grado di legarsi al complesso ed inibire l’attività dell’enzima nelle cellule tumorali con delezione MTAP ma preservando l’attività nelle cellule wild-type; AZD4573, un inibitore selettivo del CDK9 (Cyclin-dependent kinase 9), è in grado di indurre apoptosi nelle cellule cancerose che dipendono da Mcl-1 (proteina di differenziazione delle cellule di leucemia mieloide cronica indotta, detta anche proteina della “resistenza tumorale”) per la loro sopravvivenza; CC-92480 (mezigdomide), CELMoD (Cereblon E3 ligase modulator agent) farmaco con effetti immunomodulatori e attività tumoricida nelle cellule tumorali in pazienti con mieolma multiplo, incluse quelle resistenti ai farmaci lenalidomide e pomalidomide.
- PATOLOGIE POLMONARI: due i farmaci che rientrano in questa categoria. BLU-945, un inibitore reversibile di EGFR+/T790M/C797S per il trattamento del cancro al polmone EGFR+, caratterizzato da mutazioni nel dominio chinasico del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e QBW251 (icenticaftor) potenziatore del CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), proteina di membrana con funzione di canale ionico per lo ione cloruro. Alcune mutazioni nel gene codificante per questa proteina comportano una disfunzione nella produzione di fluidi, che inducono lo sviluppo di malattie come fibrosi cistica e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
- PATOLOGIE IMMUNOMEDIATE: ad oggi le patologie autoimmuni identificate sono circa un centinaio, alcune ben note altre ancora rare, difficilmente diagnosticabili e purtroppo prive di terapie risolutive. Tra le molecole approvate troviamo BMS-986165 (deucravacitinib), inibitore allosterico della TYK2 (Tyrosine Kinase 2), chinasi intracellulare coinvolta nel signaling dell’IL-23, IL-12 e IFNa/b. Si tratta di un farmaco molto promettente, ormai prevalentemente oggetto di studi di fase III; BIIB091, un inibitore reversibile della BTK (Bruton’s tyrosine kinase) sia nelle cellule B sia nelle cellule mieloidi, che blocca la produzione anticorpale; LEO153339 un modulatore dell’IL-17, citochina la cui disregolazione è implicata in disturbi di tipo autoimmune, tra cui la psoriasi, coinvolto in studi di fase I.
- MALARIA: per il trattamento di questa malattia infettiva di diffusione globale è stato approvato INE963, farmaco in grado di inibire la replicazione del Plasmodium falciparum, agente eziologico. Tra i vari candidati, INE963 ha mostrato complessivamente un miglior profilo in termini di potenza per singola dose, che lo hanno portato recentemente all’inserimento in uno studio clinico di fase I.
- SCHIZOFRENIA: nell’ambito delle patologie psichiatriche, il farmaco BI-425809, inibitore del GlyT1 (Glycine transporter Type-1), si è dimostrato efficace e promettente per il trattamento del deterioramento cognitivo associato alla schizofrenia (CIAS). Attualmente coinvolto in studi di fase III, in un futuro prossimo potrebbe essere commercializzato ed utilizzato come trattamento efficace della CIAS.
Riassumendo le informazioni in questa tabella, si può notare come la maggior parte delle nuove molecole sia coinvolta in studi clinici di fase I e II ed il focus sia maggiormente su patologie autoimmuni e neoplasie.
| FARMACO | PATOLOGIA/E | STUDI CLINICI (FASE) | NUMERO IDENTIFICATIVO STUDIO* | SPONSOR |
| GS-9688 Selgantolimod | Epatite B | II | NCT03491553 | Gilead Sciences |
| ARV-471 | Cancro al seno ER+/HER- | I II | NCT05501769 NCT05549505 | Arvinas/Pfizer |
| BI-425809 Iclepertin | Deterioramento cognitivo associato alla schizofrenia (CIAS) | II | NCT02832037 | Boehringer Ingelheim |
| BMS-986165 Deucravacitinib | Patologie immunomediate, psoriasi | II III III | NCT04613518 NCT03624127 NCT05478499 | Bristol Myers Squibb |
| AZD-9833 Camizestrant | Cancro al seno ER+/HER- | I II III | NCT04818632 NCT04588298 NCT04711252 | AstraZeneca |
| RP-6306 | Neoplasie varie | I | NCT05147350 | Repare Therapeutics |
| BLU-945 | Cancro al polmone EGFR+ | I/II | NCT04862780 | Blueprint Medicines |
| TNO155 | Neoplasie varie | I I/II | NCT05541159 NCT04330664 | Novartis |
| MRTX1719 | Neoplasie varie | I/II | NCT05245500 | Mirati Therapeutics |
| INE963 | Malaria | I | NCT04896632 | Novartis |
| BIIB091 | Patologie immunomediate | I I | NCT04564612 NCT03943056 | Biogen |
| CC-92480 Mezigdomide | Mieloma multiplo | I/II III | NCT03374085 NCT05552976 | Bristol Myers Squibb |
| GS-6207 Lenacapavir | Infezione da HIV | II/III III | NCT04150068 NCT04925752 | Gilead Sciences |
| LEO153339 | Patologie autoimmuni | I | NCT04883333 | LEO Pharma |
| AZD4573 | Neoplasie varie | I II | NCT03263637 NCT05140382 | AstraZeneca |
| QBW251 Icenticaftor | Fibrosi cistica, BPCO | I/II II | NCT02190604 NCT04396366 | Novartis |
È proprio grazie a questi numerosi studi che ogni giorno otteniamo nuove conoscenze su patologie diffuse ma ancora pressocché poco esplorate e siamo in grado di aiutare, dando speranza, i numerosi pazienti di tutto il mondo. I farmaci innovativi, quindi, forniscono nuove opzioni di trattamento e determinano progresso nell’assistenza sanitaria; non esiste una cura miracolosa per tutte le malattie ma lo scopo della ricerca è quello di individuare terapie specifiche per garantire i diritti, la sicurezza e il benessere dei pazienti, d’altronde questo è uno dei princìpi delle Good Clinical Practice, di cui tutti gli operatori di ricerca clinica seguono per la gestione degli studi clinici.
Biografia
Mi chiamo Melania Fancellu e sono laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche; dopo alcuni anni di esperienza lavorativa in farmacia mi sono approcciata con grande curiosità e passione al mondo della Ricerca Clinica grazie alla conoscenza di Stefano Lagravinese e alla partecipazione al corso di alta formazione “Missione CRA” nel marzo 2022. Attualmente sono alla ricerca attiva di una prima occupazione in questo ambito che mi possa permettere di crescere e imparare ogni giorno in un ambiente dinamico e costruttivo.
