Enoxaparina per pazienti COVID-19: Studio INHIXACOVID19

A cura di Lazzaro Biancofiore

Revisione di Francesca Falasco

La pandemia ha ormai raggiunto qualsiasi parte del mondo e i danni a livello mondiale sono ormai inestimabili. Per questo si sta cercando di comprendere al meglio tutte le caratteristiche biologico-molecolari e cliniche del nuovo coronavirus, con l’obiettivo di sfruttarle per trovare una possibile cura. Ad oggi si sa che il nuovo coronavirus è in grado di diffondersi in diversi organi – come polmoni in primis, ma anche tratto digerente, rene, sistema nervoso centrale e cuore – e innescare diverse complicanze, purtroppo anche mortali. Dalle prime osservazioni fatte in Cina all’inizio della pandemia fino alle indagini più grandi a livello mondiale è emerso che i pazienti con una infezione in corso da COVID-19 presentano un importante fenomeno trombotico a livello polmonare, in grado di peggiorare in maniera significativa il quadro clinico dei pazienti e di far progredire la malattia verso uno stato più severo che porta alla morte. Questo fenomeno è dovuto alla cosiddetta “sindrome da rilascio di citochine”, nota ormai da tempo come esito di una severa infiammazione: monociti, leucociti e neutrofili attivano i fattori della coagulazione e le piastrine per formare una maglia di fibrina attorno al patogeno per neutralizzarlo, con il conseguente aumento della coagulazione – e quindi di trombi – nel sito dell’infiammazione.

Per questo in Cina si è pensato di testare l’enoxaparina per prevenire e trattare i trombi polmonari di questo tipo.

Cos’è l’enoxaparina?

L’enoxaparina è un frammento di eparina a basso peso molecolare. L’eparina è un polisaccaride prodotto fisiologicamente nell’uomo e come farmaco da tessuti animali. Ha una sequenza in grado di legarsi all’antitrombina, il più potente anticoagulante fisiologico, e di potenziarne la sua azione, che è quella di inibire alcuni fattori della coagulazione, in primis la trombina (fattore IIa), e il fattore di Stuart-Prower (fattore X). In questo modo viene bloccata la conversione del fibrinogeno in fibrina, e quindi la coagulazione. L’eparina da sola dà problemi nella coagulazione perché interferisce anche con il fattore II della coagulazione dando sanguinamento, ed inoltre ha una bassa biodisponibilità. Per questo motivo l’eparina è stata frazionata per ottenere l’eparina a basso peso molecolare, l’enoxaparina.

Alcuni test in vitro hanno suggerito che l’enoxaparina potrebbe anche esercitare effetti antivirali. Il nuovo coronavirus, nelle fasi iniziali dell’infezione, si lega ai residui di eparan solfato presenti sulla superficie cellulare, per poi usare il recettore ACE II per entrare nelle cellule. L’eparina svolge il ruolo di antagonista dell’eparan solfato impedendo l’entrata del virus nella cellula.

Inoltre, l’eparina svolge un’attività antiinfiammatoria legandosi a proteine quali mediatori dell’infiammazione, come le proteine della fase acuta, ed in particolare il sistema del complemento. Infine, studi cinesi hanno dimostrato che l’enoxaparina è in grado di sopprimere il rilascio di IL-6 e IL-8 da cellule epiteliali bronchiolo-alveolari umane in vitro.

Per riassumere, l’enoxaparina è quindi un farmaco ad azione antitrombotica, antiinfiammatoria, ed antivirale (Figura 1).

Azioni dell'Enoxaparina
Fig. 1 Azioni dell’Enoxaparina [Realizzazione a cura di Lazzaro Biancofiore]

Attualmente in Italia sono attive quattro sperimentazioni cliniche per valutare la sicurezza e/o l’efficacia dell’enoxaparina per il COVID-19.

Studio INHIXACOVID19

Il primo studio autorizzato in Italia, e tuttora ancora in corso, è quello sponsorizzato dall’Unità di Malattie Infettive del Policlinico Sant’Orsola Malpighi di Bologna, in collaborazione con Techdow pharma che ha messo a disposizione il suo farmaco INHIXA (enoxaparina sodica iniettabile) in forma gratuita per tutti i pazienti arruolati nello studio.

Una concentrazione di 40 mg/0,4 ml di INHIXA è indicata nella profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti ad alto rischio di fenomeni trombotici. Da prime conclusioni fatte in Cina è emerso che la profilassi fatta a dosi standard può non essere sufficiente per prevenire i fenomeni trombotici nel COVID-19. Questo perché ancora non si conosce la dose terapeutica ottimale per prevenire i fenomeni tromboembolitici polmonari da COVID-19. Da qui lo studio INHIXACOVID19 (Figura 2), uno studio pilota di fase II, con l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia di INHIXA a dosi intermedie, cioè in base al peso dei pazienti, nel ridurre i fenomeni trombotici nei pazienti ospedalizzati con polmonite da COVID-19 moderata (senza insufficienza respiratoria) o severa (con insufficienza respiratoria). Come possiamo osservare in Figura 2, lo studio è suddiviso in due bracci: un braccio interventistico di fase II, dove i pazienti arruolati (circa 100) riceveranno dosi intermedie di Enoxaparina, e un braccio di coorte osservazionale (circa 200 pazienti che non possono essere arruolati nel braccio interventistico perché non rispettano i criteri di esclusione), che riceveranno enoxaparina a dosi standard di profilassi per il tromboembolismo venoso.

Protocollo dello studio INHIXACOVID19
Fig. 2 Protocollo dello studio INHIXACOVID19 [Realizzazione a cura di Lazzaro Biancofiore]

Nel protocollo si è deciso di arruolare i pazienti in base alle caratteristiche cliniche della malattia da COVID-19 presenti in letteratura (criteri di Inclusione ed esclusione in Figura 3). Sette sono i centri sperimentali coinvolti nella sperimentazione (Figura 3).

Studio INHIXACOVID19
Fig. 3 Studio INHIXACOVID19 [Realizzazione a cura di Lazzaro Biancofiore]

La somministrazione del farmaco INHIXA ha inizio il primo giorno della diagnosi di COVID-19, e proseguirà ogni giorno nelle prime ore del mattino per 14 giorni. La prima somministrazione del farmaco avviene dopo una iniziale determinazione del PT (tempo di Protrombina), PTT (Tempo di Tromboplastina), emocromo, e dei livelli ematici di creatinina. 

Durante i 14 giorni di monitoraggio i pazienti vengono sottoposti ad una serie di esami (Figura 4), come: emocromo, effettuato ogni due giorni per monitorare la trombocitopenia indotta dall’eparina; dosaggio del “fattore Xa attivato” per determinare se c’è una corretta esposizione all’enoxaparina; tampone nasofaringeo condotto ogni sette giorni per determinare la carica virale.

Test di monitoraggio sui pazienti arruolati nello studio INHIXACOVID19
Fig. 4 Test di monitoraggio sui pazienti arruolati nello studio INHIXACOVID19 [Realizzazione a cura di Lazzaro Biancofiore]

La determinazione del “fattore Xa attivato” è di fondamentale importanza per lo studio, proprio perché ci può indicare se e quanto funziona l’enoxaparina a quella dose, quindi la sua efficacia. Questo è importante per verificare la correlazione fra l’efficacia del farmaco e l’outcome del paziente, in modo da ottimizzare la terapia, prevenire gli eventi avversi, e renderla il più sicura possibile riducendo il rischio di complicanze emorragiche.

Mentre la somministrazione del farmaco dura 14 giorni, il periodo di follow up dura 90 giorni, durante i quali i pazienti vengono seguiti per via telefonica e/o visite cliniche, con monitoraggio dei livelli ematici di creatinina ed emocromo.

Risultati attesi

Ci si aspetta che a dosi più alte (dose intermedia) l’enoxaparina sia in grado di ridurre la rottura endoteliale dei vasi polmonari, così da ridurre i fenomeni trombotici che spesso si verificano nei pazienti con polmonite da COVID-19, di ridurre l’infiammazione, e di esercitare effetti antivirali, al fine di ridurre la progressione della malattia verso forme più gravi. Al termine di questo piccolo studio pilota molto probabilmente ci sarà uno studio di fase III, con molti più pazienti, e randomizzato a due bracci, con gli stessi obiettivi.

Fonte Dati: AIFA, Clinicaltrials.gov, Techdow Webinars

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Lazzaro Biancofiore

www.linkedin.com/in/lazzarobiancofiore

Sono laureato in Biologia Molecolare, e dopo una breve esperienza nella ricerca Pre-Clinica, e due anni come Informatore Scientifico del Farmaco, ho deciso di entrare nel mondo della Ricerca Clinica. Così mi sono iscritto al corso di Alta Formazione in Ricerca Clinica Missione CRA (www.missionecra.com), che mi ha ulteriormente motivato.

Francesca Falasco

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Attualmente Data Manager, ho formato la mia mente scientifica come ricercatrice durante il corso di laurea magistrale in Medical Biotechnologies e la successiva esperienza all’estero. Il mio interesse per il mondo della Ricerca Clinica è affiancato da una forte passione per la scrittura e la comunicazione scientifica, ambiti che sto approfondendo attraverso specifici corsi di formazione.