A cura di Patrizia Amor Juachon, Ileana Montagna, Anna Noschese, Veronica Sedda
Revisione a cura di Davide Di Tonno
Quale può essere un possibile sbocco lavorativo promettente per un giovane ricercatore?
Dal Red Biotech nuove professioni per i giovani, esploriamo la bioproduction delle terapie avanzate: spunti di riflessione dal webinar
A questa domanda risponde il webinar tenuto Martedì 11 gennaio 2022 “Dal Red Biotech nuove professioni per i giovani, esploriamo la bioproduction delle terapie avanzate”, introdotto dalla Dott.ssa Maria Luisa Nolli e organizzato da NCNbio in collaborazione con l’Università di Pavia, l’MBC dell’Università di Torino, l’Associazione Biotecnologi italiani e il Media Partner Making Life. In questo webinar professionisti del settore hanno testimoniato l’importanza delle terapie avanzate, sottolineando la scoperta e lo sviluppo clinico di prodotti biotecnologici innovativi come gli ATMPs (Advanced Therapy Medicinal Products) che hanno dimostrato risvolti terapeutici sorprendentemente positivi per quei pazienti che ad oggi hanno scarse speranze di guarigione.
In particolare, la ricerca sulle cellule staminali ha catturato l’attenzione di ricercatori ed investitori italiani grazie alla dimostrata efficacia nella medicina rigenerativa ed oncologica, ma anche per le nuove opportunità lavorative che lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici offre con nuove figure professionali a cavallo tra la ricerca di base e la realtà aziendale.
In Italia, la Prof.ssa Graziella Pellegrini, dell’Università di Modena e Reggio Emilia, rappresenta uno dei massimi esperti in medicina rigenerativa con la messa a punto di una terapia specifica per pazienti affetti da deficit di tessuto limbare corneale, una patologia oftalmica provocata da ustioni oculari. I pazienti possiedono un numero insufficiente di cellule staminali limbari, coinvolte nel processo di rigenerazione della cornea, per cui il trattamento standard di intervento di cheratoplastica risulta inefficace, con conseguente cecità per i pazienti, se non trattati. Anni di ricerca hanno portato alla produzione di Holoclar, un vero e proprio “prodotto di ingegneria tissutale”, ossia un medicinale contenente cellule prelevate dal paziente e successivamente coltivate in laboratorio che possono essere utilizzate per riparare la superficie corneale. Data la rarità della condizione, Holoclar è stato qualificato come “medicinale orfano” nel 2008 e nel 2015 l’EMA ha rilasciato un’autorizzazione all’immissione in commercio.
La collaborazione della Prof.ssa Pellegrini e il Prof. Michele de Luca, anch’egli dell’Università di Modena e Reggio Emilia ed esperto mondiale di terapia cellulare e genica, ha condotto alla prima sperimentazione al mondo di terapia genica per la cura dell’epidermolisi bollosa (EB), salvando la vita ad un bambino in Germania affetto dalla patologia in forma giunzionale. L’EB è una malattia rara causata da un difetto genetico che impedisce la produzione delle proteine coinvolte nell’adesione dell’epidermide al derma, portando a lesioni cutanee permanenti col rischio di continue infezioni e di sviluppare forme aggressive di cancro della pelle. All’inizio della terapia, il bambino era tenuto in coma farmacologico. Il trapianto di tessuto ingegnerizzato ottenuto direttamente dal paziente e coltivato in laboratorio ha dato risultati soddisfacenti con la rigenerazione di un nuovo strato di pelle geneticamente modificato sano e, dopo 8 mesi, ha condotto alla completa guarigione, permettendo al bambino di vivere una vita normale.
La Dott.ssa Laura Boschi, Responsabile dell’Assicurazione Qualità presso la cell factory Rigenerand, spin-off dell’Università di Modena e Reggio Emilia, ha presentato l’esperienza di una nuova realtà nella terapia genica in oncologia e nella rigenerazione tissutale. Gli ATMPs prodotti da Rigenerand sono attualmente due: RR001 e RR002.
- RR001 è un prodotto di terapia genica costituito da cellule umane autologhe adipose stromali perivascolari geneticamente modificate per la secrezione di TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand), una potente proteina antitumorale che favorisce l’apoptosi delle sole cellule trasformate. Il target terapeutico di RR001 è l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC), generalmente resistente alle chemioterapie convenzionali. R001 è classificato come farmaco orfano e prodotto di terapia genica da EMA, e approvato dal Comitato Etico nel 2021 per l’avvio di una sperimentazione clinica.
- RR002 sono cellule allogeniche stromali mesenchimali perivascolari da tessuto umano usate come terapia cellulare per il trattamento di polmonite da SARS-CoV-2. RR002 è in grado di prevenire e contrastare la tempesta citochinica, creando un ambiente antinfiammatorio, con effetto immunomodulatorio e rigenerativo del tessuto polmonare. Attualmente, RR002 è oggetto di uno studio clinico di fase 1/2 in pazienti affetti da COVID-19 in unità di cura sub-intensiva (RESCAT TRIAL).
A seguire, la Dott.ssa Simona Frigerio, Dirigente dell’Unità Produttiva per Terapie Cellulari (UPTC) dell’Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano ha descritto la cell factory ospedaliera autorizzata da AIFA dal 2010 per la produzione di ATMPs quali cellule dendritiche (DC) per l’immunoterapia in pazienti affetti da glioblastoma multiforme (GBM) e mesiotelioma. Attualmente la struttura possiede tre protocolli autorizzati che utilizzano le DC in trial clinici su GBM (DENDR1, DENDR2 e DENDR-STEM) ed è in attesa di autorizzazione per la produzione di DC in un trial clinico su mesotelioma.
Nel frattempo, la struttura si sta dotando di nuove attrezzature, tra cui un isolatore che provvederà all’attività clinica e di ricerca innovativa, oltre che stringere nuove collaborazioni per la messa a punto di nuovi protocolli. L’UPTC, seppur ridotta dal punto di vista del personale, ha strutture e processi altamente controllati e vengono svolti numerosi test per il controllo della qualità e il rilascio dei lotti che garantiscono sterilità, vitalità cellulare, mantenimento del cariotipo e potency delle DC.
Successivamente, la Dott.ssa Valentina Fonsato, Responsabile dell’Assicurazione Qualità dell’Officina Farmaceutica e del Molecular Biotechnology Center (MBC) dell’Università degli Studi di Torino ha mostrato il suo progetto di terapia cellulare sulla rigenerazione dei tessuti epatici. Il processo di produzione inizia con l’isolamento e la caratterizzazione della popolazione di cellule staminali umane da fegato (HLSC). Poste in coltura, si assiste alla produzione ed espansione di cloni di cellule staminali che portano al differenziamento in epatociti che presentano marcatori tipici di questo tipo cellulare come l’albumina e l’urea. Questo prodotto biologico è considerato Orphan Drug da EMA ed è stato autorizzato da AIFA nel 2017 per uno studio clinico di fase 1 per l’Acute Liver Failure (ALF) il cui sponsor è la Regione Piemonte. Questo tipo di approccio con le HLSC trova applicazione clinica già nelle malattie metaboliche in fase neonatale di cui uno studio clinico di fase 1 si è concluso con successo mostrando safety endpoint come assenza di morti, reazioni avverse e complicazioni epatiche. Il gruppo della Dott.ssa Fonsato non si ferma qui: dopo la produzione di una nuova master cell bank, al momento sono in fase di validazione di processo trial sul ALF e sui disordini metabolici dell’urea (UCD) per studi clinici di fase 1 e 2.
Infine, il Dott. Luciano Castiello, Responsabile dell’Assicurazione Qualità della cell factory FaBioCell dell’Istituto Superiore di Sanità, attivo dal 2011 nella produzione di terapie cellulari in oncologia, ha come prodotto di punta le IFN-DC come piattaforma per una vaccinazione in situ contro i tumori. Le IFN-DC sono cellule dendritiche con elevata capacità di processare e presentare antigeni, una spiccata abilità nell’attivazione di linfociti CD8+, CD4+ e di cellule NK e un’attività citotossica diretta. Sono quindi in grado di generare una risposta antitumorale, contrastando meccanismi immunosoppressivi e in sinergia con le terapie tradizionali. Non essendo necessario caratterizzare il tumore per definire gli antigeni target, il suo potenziale si applica a tutti i tumori idonei per una somministrazione intratumorale. Le IFN-DC sono state testate in pazienti con melanoma avanzato in uno studio clinico di fase 1 con decarbazina. Non sono stati riscontrati eventi avversi rilevanti durante il trattamento ma l’induzione della risposta immune non ha portato a risultati conclusivi. Un secondo trial di fase 1 con linfoma follicolare ha ad avere una risposta clinica parziale o completa con stimolazione della risposta immunitaria. Nel frattempo, procede la ricerca e lo sviluppo di IFN-DC di seconda generazione e di cellule NK espanse.
Conclusioni
Il webinar si è concluso con una sessione Q&A moderata dalla giornalista Monica Torriani e la partecipazione della Prof.ssa Concetta Quintarelli, del Dott. Lorenzo Cottini, della Prof.ssa Ornella Pastoris e della Dott.ssa Cristiana Bernini con i quali si è potuto toccare brevemente tematiche come il nuovo regolamento europeo sulla ricerca clinica, il gap tra università e lavoro nell’ambito delle terapie avanzate e l’importanza della comunicazione scientifica. In conclusione, le potenzialità dell’applicazione terapeutica di cellule staminali sono dimostrate dalle evidenze scientifiche raccontate dagli esperti e dallo sviluppo di prodotti biotecnologici testati per sicurezza ed efficacia, secondo le norme GMP. Risulta dunque fondamentale sottolineare come la ricerca scientifica fornisca i mezzi per lo sviluppo tecnologico ed è chiaro come di fronte ai limiti delle terapie convenzionali le ATMPs basate sulle cellule staminali rappresentino una soluzione promettente per il nostro futuro e un’ottima sfida per ricercatori di domani.
