COVID-19 in Italia: What’s up?

A cura di Lazzaro Biancofiore e Davide Di Tonno

Revisione di Francesca Falasco

L’emergenza COVID-19 ha stravolto l’Italia e le abitudini di ognuno noi, incluse quelle lavorative. Vi sono state infatti delle forti ripercussioni anche tra i professionisti che lavorano in Ricerca Clinica. La pandemia è inoltre responsabile dell’attivazione di tantissimi nuovi trial clinici allo scopo di trovare una possibile cura contro il virus SARS-CoV-2.

Oggi, per OsservatorioCOVID-19, forniremo un quadro completo delle caratteristiche di maggior rilievo delle sperimentazioni cliniche per COVID-19 presenti ad oggi nel territorio italiano.

Sperimentazioni cliniche per COVID-19 in Italia

Attualmente in Italia sono attive 63 sperimentazioni cliniche, di cui 29 sono trial interventistici. Come si può evincere dalla Figura 1, l’Italia si trova seconda in Europa per numero di sperimentazioni cliniche attive per COVID-19.

Studi clinici per COVID-19 presenti in Europa
Fig. 1: Studi clinici per COVID-19 presenti in Europa. I dati rappresentano il numero di studi clinici per ogni paese europeo. Il grafico riporta il numero totale di trial clinici (blu) e di studi interventistici (arancione). [Realizzazione: Lazzaro Biancofiore & Davide Di Tonno]

Un’analisi più approfondita del numero di studi interventistici (Fig. 2) mostra risultati interessanti. In Italia abbiamo attualmente 18 studi non-Profit (sponsorizzati principalmente da Università e IRCCS), e 6 studi Profit (sponsorizzati da industrie farmaceutiche).

Studi clinici Profit e Non-Profit per COVID-19 in Italia
Fig. 2: Studi clinici Profit e Non-Profit per COVID-19 in Italia. I dati evidenziati rappresentano i trial clinici presenti sull’intero territorio nazionale divisi per fase di sperimentazione. Il grafico riporta il numero totale di studi clinici Profit e Non-Profit (blu), gli studi di fase II (rosso), gli studi di fase II/III (giallo), gli studi di fase III (verde), e gli studi senza attribuzione di fase clinica (arancione). [Realizzazione: Lazzaro Biancofiore & Davide Di Tonno]

Inoltre, la presenza di studi clinici di fase II/III denota la necessità, in fase di emergenza, di suddividere i protocolli in due fasi (condotte in successione o addirittura contemporaneamente) con l’obiettivo di velocizzare i tempi della sperimentazione clinica, senza alterare la qualità dei dati ottenuti.

Infine, l’assenza di trial clinici di fase I in Italia è riconducibile al fatto che attualmente la ricerca clinica (in Italia e nel mondo) per COVID-19 si concentra maggiormente su farmaci già autorizzati per il trattamento di altre patologie.

Classificazione dei farmaci per COVID-19 in fase di sperimentazione clinica in Italia secondo il bersaglio terapeutico
Fig. 3: Classificazione dei farmaci per COVID-19 in fase di sperimentazione clinica in Italia secondo il bersaglio terapeutico. In giallo sono mostrati i farmaci che agiscono sull’infiammazione, in verde quelli che bloccano la replicazione del virus, in rosa la classe di farmaci coinvolti nella riduzione dell’edema polmonare, in blu quelli che agiscono positivamente sull’attività delle cellule del sistema immunitario, e in rosso sono rappresentati i farmaci responsabili dell’eliminazione dei microtrombi polmonari (spesso associati alla polmonite severa da COVID-19). [Realizzazione: Lazzaro Biancofiore & Davide Di Tonno]

Farmaci per COVID-19 in sperimentazione clinica in Italia

Dalla Figura 3 è interessante notare come la maggior parte dei farmaci sperimentali agiscano al fine di ridurre l’infiammazione. La decisione di testare tali farmaci è stata dettata dal fatto che da molti studi in materia – dai primi condotti in Cina agli ultimi svolti in diversi ospedali italiani – è emerso come l’iper-infiammazione rappresenti uno dei piú importanti fattori prognostici per i pazienti con infezione da SARS-CoV-2. Il nuovo Coronavirus infatti innesca una risposta massiva del sistema immunitario dell’ospite che a sua volta scatena la cosiddetta “tempesta citochinica (nota come “sindrome da rilascio di citochine”): le cellule iniziano a produrre citochine pro-infiammatorie (principalmente IL-6, IL-1, IFN-a e IFN-γ) e chemochine, causando una violenta risposta infiammatoria soprattutto a livello bronchiolo-alveolare. Tale infiammazione può portare ad una polmonite severa, con conseguenti danni a livello polmonare ed una riduzione della funzionalità del sistema respiratorio. Nei casi più gravi, tale condizione può evolvere in una insufficienza respiratoria acuta, caratterizzata da una sostanziale riduzione di ossigeno nel sangue, denominata sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS). I soggetti con ARDS necessitano un intervento tempestivo e una ventilazione meccanica al fine di ripristinare i normali livelli di ossigeno. In uno studio pubblicato sulla rivista American College of Cardiology dove erano stati arruolati 138 pazienti COVID-19 ospedalizzati, è emerso che il 19,6% dei pazienti ha sviluppato la sindrome da distress respiratorio acuto, la quale rappresenta la principale causa di morte da SARS-CoV-2

Al momento non esistono vaccini o trattamenti farmacologici specifici per il nuovo Coronavirus. Da qui è emersa la necessità di testare farmaci già disponibili per valutare la loro efficacia contro il nuovo Coronavirus (Fig.4).

I farmaci anti-infiammatori rappresentano, ad oggi, la principale arma salva-vita che abbiamo a disposizione per i pazienti con una polmonite da COVID-19. Da qui si è deciso di testare anticorpi monoclonali come il Tocilizumab (Anti-IL-6R), Sarilumab (Anti-IL-6R) e Emapalumab (Anti-INF-γ), ma anche farmaci come Anakinra (Antagonista IL-1R); tali farmaci riconoscono e bloccano la tempesta citochinica che innesca il processo infiammatorio. Inoltre, altri farmaci importanti nel contesto anti-infiammatorio sono il Tofacitinib e il Baricitinib, immunosoppressori in grado di bloccare l’attività degli enzimi JAK Chinasi coinvolti nelle prime fasi del processo infiammatorio.

Farmaci per COVID-19 in fase di sperimentazione clinica in Italia e relativo numero di trial attivi
Fig. 4: Farmaci per COVID-19 in fase di sperimentazione clinica in Italia e relativo numero di trial attivi. Il grafico riporta i farmaci sperimentali antinfiammatori (giallo), farmaci con attività antivirale (verde), farmaci trombolitici (rosso), farmaci che agiscono sull’edema (rosa) e sul sistema immunitario (azzurro). Inoltre, nel grafico sono riportati i numeri di trial clinici attivi per ogni farmaco. [Realizzazione: Lazzaro Biancofiore & Davide Di Tonno]

Oltre ai farmaci anti-infiammatori, sono attualmente testati in Italia per il COVID-19 alcuni farmaci con attività antivirale come: Remdesivir e Favipiravir, i quali bloccano la riproduzione del virus; il DAS181, enzima che blocca l’ingresso del virus nella cellula; e l’ozonoterapia, in grado di inattivare le particelle virali.

È interessante notare come anche il plasma convalescenteproveniente da pazienti in fase di convalescenza da COVID-19 e trasfuso in pazienti con ARDS – possa rappresentare una valida alternativa terapeutica, quindi tuttora in corso di sperimentazione. La decisione di utilizzare il plasma convalescente si basa sul fatto che quest’ultimo potrebbe contenere anticorpi in grado di neutralizzare il virus, e quindi migliorare il decorso della malattia. Dalle prime osservazioni provenienti da studi clinici di tutto il mondo, la terapia mediante plasma convalescente sembra dare risultati promettenti.

Inoltre, l’idrossiclorochina attualmente è uno dei farmaci più studiati a livello mondiale per il COVID-19 per la sua capacità di contrastare in maniera efficace l’entrata del virus nella cellula (alterando il pH delle vescicole endocitotiche), ed essere quindi utile sia nella prevenzione che nel trattamento delle infezioni del nuovo Coronavirus.

Altre terapie in fase di sperimentazione clinica in Italia prevedono l’uso di Enoxaparina, anticoagulante, e Bevacizumab, anticorpo monoclonale in grado di ridurre l’edema polmonare. Ė noto già da tempo che infiammazioni severe, come l’ARDS, sono caratterizzate da edema polmonare e micro-trombi diffusi in grado di peggiorare il decorso della malattia. Per tali motivi, le autorità competenti di diversi paesi europei hanno deciso di valutare l’efficacia e la sicurezza dell’Enoxaparina, al fine di prevenire e trattare i fenomeni trombotici, e Bevacizumab, allo scopo di ridurrel’edema polmonare causato dal processo infiammatorio.

Infine, anche la vitamina C ha suscitato un notevole interesse nel mondo scientifico per la lotta al nuovo Coronavirus. Studi recenti dimostrano che, oltre ad un’ importante attività antiossidante, la vitamina C è in grado di favorire la maturazione e la proliferazione di Linfociti T, B e cellule Natural Killer, cellule fondamentali per la lotta virale e tumorale; parallelamente, si ritiene che la vitamina C possa svolgere un ruolo importante nel potenziare la risposta immunitaria nei pazienti con polmonite da COVID-19.

Fonte dati: clinicaltrials.gov & AIFA

Dati Aggiornati al 3 Maggio 2020

Lazzaro Biancofiore

www.linkedin.com/in/lazzarobiancofiore

Sono un laureato in Biologia Molecolare, e dopo una breve esperienza nella ricerca Pre-Clinica, e due anni come Informatore Scientifico del Farmaco, ho deciso di entrare nel mondo della Ricerca Clinica. Così mi sono iscritto al corso di Alta Formazione in Ricerca Clinica Missione CRA (www.missionecra.com), che mi ha ulteriormente motivato.

Davide Di Tonno

https://www.linkedin.com/in/davide-di-tonno/

Laureato in Biologia Molecolare e Genetica presso l’Università degli studi di Pavia. Dopo l’esperienza Erasmus presso il Netherlands Cancer Institute (NKI) ho scoperto la ricerca clinica partecipando al corso di alta formazione in Ricerca Clinica Missione CRA (www.missionecra.com), e ora sono fermamente convinto di voler farne parte.

Francesca Falasco

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Attualmente Data Manager, ho formato la mia mente scientifica come ricercatrice durante il corso di laurea magistrale in Medical Biotechnologies e la successiva esperienza all’estero. Il mio interesse per il mondo della Ricerca Clinica è affiancato da una forte passione per la scrittura e la comunicazione scientifica, ambiti che sto approfondendo attraverso specifici corsi di formazione.