A cura di Chiara Falzarano, Giulia Faravelli, Costanza Gilli, Elisa Iacopini, Nicolle Nieto e Francesca Virgilio.
Revisione a cura di Davide Di Tonno
RAZIONALE
Sars-CoV-2 è il nuovo ceppo di coronavirus che nel 2019 ha causato l’inizio di una pandemia. Attualmente non ci sono terapie risolutive e standardizzate per la cura della polmonite secondaria causata da COVID-19. La polmonite e la conseguente sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) rappresentano un importante problema clinico a causa della loro elevata mortalità. L’evoluzione e la sintomatologia della malattia associata a questo virus sono strettamente correlate alla risposta immunitaria dei soggetti, la quale è in grado di scatenare una reazione infiammatoria acuta e sistemica, definita tempesta citochinica.
Nelle fasi iniziali della pandemia, la strategia terapeutica si è concentrata sull’impiego off-label di farmaci antivirali e antimalarici che tuttavia non sono purtroppo sufficienti a risolvere la patologia. Pertanto, è stato necessario sviluppare nuove terapie mirate, in grado di contrastare la risposta infiammatoria causata da COVID-19.
A questo proposito, diversi studi si sono concentrati sull’impiego di terapie cellulari avanzate, in particolare di cellule stromali mesenchimali (MSC), la cui efficacia immuno-modulante e rigenerativa è già stata dimostrata in modelli sperimentali in vitro e animali (Gao et al 2016, Ringden et 2011, De Girolamo et al 2013). Un primo studio clinico, condotto da Leng e colleghi in Cina, ha dimostrato un miglioramento della funzione polmonare e della sintomatologia in pazienti affetti da COVID-19 dopo l’infusione endovenosa di MSC.
RESCAT – REscuing patients with SARS-CoV-2 pneumonia with Cell Advanced Therapy
Visti quindi i risultati promettenti ottenuti dai precedenti studi che hanno dimostrato l’assenza di reazioni allergiche, infezioni secondarie ed eventi avversi gravi o fatali legati all’infusione di MSC, all’inizio del 2021 è stato avviato lo “Studio prospettico randomizzato multicentrico di fase I/IIa sull’impiego di cellule stromali mesenchimali allogeniche nel trattamento di pazienti affetti da polmonite da SARS-CoV-2” (RESCAT).
Questo studio è coordinato e promosso dal Prof. Massimo Dominici, Direttore della Struttura Complessa di Oncologia e dal Prof. Enrico Clini, Direttore della Struttura Complessa di Malattie dell’Apparato Respiratorio dell’AOU di Modena con l’Università di Modena e Reggio Emilia. RESCAT coinvolge gli Ospedali Meyer e Careggi di Firenze (Prof. A. Peris), il Policlinico Irccs Ca’ Granda di Milano con l’Ospedale Covid di Milano Fiera (Prof. N. Stocchetti), l’Ospedale San Gerardo di Monza con la Fondazione Centro di ricerca Tettamanti e con l’Università Milano-Bicocca (Prof. G. Bellani e F. Luppi), l’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona (Prof. R. Ciccocioppo) e l’ULSS 8 Berica di Vicenza (Dr. G. Astori). A supportare i centri per alcune analisi specifiche saranno l’Istituto Mario Negri di Milano e la Fondazione Centro di ricerca Tettamanti.
L’innovazione di questa ricerca è innanzitutto valutare la fattibilità dell’impiego terapeutico di cellule stromali mesenchimali in pazienti affetti da polmonite severa da SARS-CoV-2. Infatti, la produzione in larga scala di MSC per questo tipo di applicazione clinica potrebbe rappresentare un fattore limitante. Verrà quindi valutata la capacità produttiva di ciascuna “Cell Factory” che partecipa allo studio di fornire un adeguato quantitativo di IMP sufficiente per trattare il 100% dei pazienti arruolati presso il centro sperimentale. In aggiunta, i processi di trasporto e somministrazione dell’IMP ai soggetti verranno validati.
Lo studio clinico si propone anche di esaminare la sicurezza del prodotto in studio attraverso il monitoraggio della quota di eventi avversi verificatisi durante la sperimentazione.
Come obiettivo secondario invece verrà misurata l’efficacia di due infusioni endovenose di MSC allogeniche, effettuate a distanza di 5 giorni, in termini di mortalità e dipendenza dall’ossigeno-terapia.
In parallelo, verrà condotto uno studio comparativo sul pattern citochinico e profilo immunofenotipico cellulare dopo 1 e 2 settimane dalla seconda infusione di MSC in un subset di pazienti, al fine di definire i meccanismi patogenetici del danno in corso di COVID-19 e il meccanismo d’azione delle MSC in questo specifico setting clinico.
Infine, l’obiettivo terziario è quello di stabilire quale sia tra le tipologie di IMP utilizzati (da cordone ombelicale, sangue di cordone ombelicale, midollo osseo o tessuto adiposo) quello associato a miglior risultato in termini di sicurezza ed efficacia.
DISEGNO DELLO STUDIO
La popolazione oggetto di studio è rappresentata da pazienti adulti ricoverati in COVID Unit intensive e semi-intensive a causa della necessità di supporto ventilatorio per polmonite da SARS-CoV-2. I pazienti devono rispettare i seguenti criteri di inclusione:
- Pazienti di entrambi i sessi e di età compresa tra 18-80 anni
- Diagnosi positiva di infezione virale SARS-CoV-2
- Ospedalizzazione conseguente a diagnosi clinica e radiologica di polmonite
- Rapporto PaO2/FiO2 tra 150-300 con necessità di supporto respiratorio non invasivo
- Pressione arteriosa sistolica >90 mmHg
- Modified Early Warning Score (MEWS) <3
- Assenza di neoplasia maligna
Mentre i principali criteri di esclusione riguardano:
- Presenza di comorbidità significativa (ad esempio ipertensione incontrollata)
- Malattie cardio-polmonari croniche in stato avanzato
- Storia di precedente embolia
- Reazioni allergiche gravi passate che hanno richiesto l’intervento medico
- Gravidanza o test di gravidanza positivo
- Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche o di organi
Lo studio mira ad arruolare 60 pazienti da assegnare in modo randomizzato 2:1 al braccio trattato con MSC + terapia standard (40 pazienti gruppo sperimentale) o al braccio di controllo trattato con sola terapia standard (20 pazienti gruppo di controllo).
La durata dello studio prevista è di 12 mesi dalla data dell’arruolamento del primo paziente (i primi due sono stati arruolati a Modena a giugno 2021) alla data dell’ultimo follow-up dell’ultimo paziente arruolato.
RISULTATI OTTENUTI CON MSC
In tutto il mondo sono numerosi gli studi (circa 90) in cui attualmente si sta sperimentando questo innovativo trattamento in pazienti affetti da COVID-19 costretti ad ospedalizzazione. Sono tutti trial di fase 1/2 volti, in prima battuta, a valutare la sicurezza e la fattibilità di questa terapia cellulare e, di alcuni di questi, è possibile apprendere già i primi risultati pubblicati in letteratura.
In merito all’efficacia, sebbene il numero di pubblicazioni sia ancora limitato (Shi et al; Lanzoni et al.), è stato dimostrato un miglioramento delle condizioni cliniche associato a riduzione del volume delle lesioni polmonari, decremento dei livelli di citochine pro-infiammatorie, miglioramento dell’ossigenazione e, in generale, un aumento della sopravvivenza libera da eventi avversi seri.
È chiaro che tutti questi studi sono ancora preliminari e con un numero relativamente esiguo di pazienti arruolati per poter trarre dei risultati certi e significativi; tuttavia, le prime osservazioni consentono di ipotizzare un outcome positivo ed una concreta efficacia del trattamento della sindrome respiratoria acuta da COVID-19 con MSCs.
CHI SIAMO
Un team tutto al femminile: ci siamo conosciute durante il corso Missione CRA di Stefano Lagravinese e la passione comune per la ricerca clinica ci ha unite!
Contattateci per saperne di più!
Chiara Falzarano https://www.linkedin.com/in/chiara-falzarano/
Giulia Faravelli https://www.linkedin.com/in/giulia-faravelli/
Costanza Gilli www.linkedin.com/in/costanza-gilli-b57621184
Elisa Iacopini linkedin.com/in/elisa-iacopini
Nicolle Nieto https://www.linkedin.com/in/nicolle-nieto-rodriguez-864b02218/
Francesca Virgilio https://www.linkedin.com/in/francesca-virgilio-8b5472131/
