CAR-T: nuove terapie in campo oncologico

A cura di Cristina Di Nicola

La terapia CAR-T (“Chimeric Antigen Receptor-T”) permette l’espressione di recettori chimerici nei linfociti T, prelevati dai pazienti, attraverso l’utilizzo di tecniche di ingegneria genetica. Si introduce infatti DNA ricombinante all’interno dei linfociti che permette l’espressione di recettori chimerici in grado di riconoscere antigeni specifici presenti sulla superficie di cellule tumorali.

Le fasi della terapia CAR-T [Immagine tratta da: National Cancer Institute]

Il recettore CAR è costituito da una porzione extracellulare a singola catena, di derivazione murina, responsabile del legame con l’antigene presente sulla cellula tumorale (nelle terapie CAR-T approvate il target è CD19, espresso sulla superficie di cellule B tumorali).

Terapie CAR-T approvate

Attualmente, le sole terapie CAR-T approvate sono YESCARTA, KYMRIAH e TECARTUS.

Yescarta e Kymriah sono utilizzate nel Mieloma a grandi cellule B refrattario/recidivante (R/R DLBCL) e Leucemia linfocitica acuta da precursori delle cellule B (B-ALL).

Tecartus, terapia approvata a luglio 2020 sulla base dei dati di sicurezza ed efficacia ottenuti in uno studio clinico multicentrico di 60 pazienti, viene utilizzata per trattare il Linfoma a cellule mantellari (MCL) refrattario/recidivante.

La terapia TIL (linfociti infiltranti il tumore) è un’ulteriore area terapeutica in rapido sviluppo. Essa consiste nell’individuazione di linfociti infiltranti il tumore che vengono prelevati dal paziente, isolati e fatti replicare abbondantemente in laboratorio. In seguito, vengono re-infuse nel paziente con l’obiettivo di innescare una risposta immunitaria potenziata contro il tumore.

CD19: il target delle terapie CAR-T

Il target CD19 non è presente solo sulla superficie di cellule B tumorali, ma anche su quella di cellule B sane. Questo comporta che possano presentarsi, in corso di trattamento, effetti collaterali quali:

  • Aplasia dei linfociti B
  • Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
  • Sindrome da neuro-tossicità associata alle cellule effettrici della risposta immune (ICANS)

L’aplasia dei linfociti B persiste per circa 6 mesi nell’80% dei pazienti trattati, per la presenza del target CD19 anche sulla superficie di cellule B sane. Nella maggior parte dei casi viene richiesta terapia di infusione di immunoglobuline e di antibiotici per prevenire l’insorgenza di possibili infezioni a causa della presenza di linfopenia.

La CRS si osserva nel 50% dei pazienti: si instaura un quadro infiammatorio importante dovuto al rilascio di mediatori dell’infiammazione (es. TNFα, IL-6 e IFNɣ), con conseguente comparsa di febbre, tachicardia, nausea, vomito.

La neurotossicità, o ICANS, si osserva invece nel 20% dei pazienti e il quadro sintomatico con cui si presenta è vario: delirio, afasia, encefalopatia tossica, confusione, edema cerebrale e coma.

Il tocilizumab è stato approvato per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine (CRS), inibendo l’azione di IL-6. Se la sintomatologia non recede entro le 24 ore, si supplementa il trattamento con l’utilizzo di cortisonici.

La terapia CAR-T e i tumori solidi

Sebbene l’efficacia nei tumori solidi sia ancora oggetto di studi approfonditi da parte degli esperti del settore, sono in corso numerose sperimentazioni per affermarne l’utilizzo della terapia CAR-T anche in questo ambito.

L’applicabilità di questa terapia nei tumori solidi è infatti ostacolata da un alterato traffico molecolare del tumore, alterazione del microambiente (iperacidità, aumento dei livelli di potassio), modulazione delle vie molecolari tumore-specifiche (JAK, PI3K, IFNg, TNFα). Questi fattori contribuiscono a rendere il microambiente tumorale difficile da penetrare, con conseguente difficoltà nel suscitare una risposta immunitaria efficace.

Pertanto, raggiungere un tumore solido con la terapia CAR-T è più difficile rispetto ai tumori ematologici: questo è dovuto a:

Eterogeneità intrinseca delle cellule tumorali che non permette sempre l’identificazione di antigeni target ottimali
Densità di espressione di tali antigeni
Difficile penetrazione delle cellule immunitarie nel tumore, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di CAR-T

Affinché la terapia CAR-T sia efficace nei tumori solidi, è importante che venga utilizzata in combinazione con altri componenti che riescano a perturbare direttamente o indirettamente il microambiente tumorale: un esempio è rappresentato dalla combinazione della terapia CAR-T e di farmaci anti-PD1. Il razionale alla base di tale combinazione si basa sull’attività dei farmaci anti-PD1 che limitano la capacità del tumore di bloccare le cellule del sistema immunitario, rafforzandone la capacità di riconoscere e attaccare le cellule tumorali.

I limiti della terapia CAR-T

I fattori che possono portare ad una riduzione dell’efficacia di CAR-T, con conseguente ricaduta, sono diversi:

  • limitata espansione/persistenza delle cellule CAR-T
  • Meccanismi che portano a fenomeni di resistenza

Data quindi la possibilità di recidive/ricadute per perdita di antigene target, sono stati sviluppati costrutti CAR con multi-target, al fine di eludere tale processo di evasione antigenica (es. antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), CD20 e CD22).

Considerazioni finali

L’obiettivo è quello di aumentare il profilo di sicurezza della terapia CAR-T per ridurre sempre più gli effetti collaterali che questo trattamento può portare.

Cristina Di Nicola

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“Mi sono laureata in Farmacia presso l’Università di Chieti. Dopo aver conseguito la specializzazione in Nutrizione Umana presso l’ Università Telematica San Raffaele, ho avuto modo di conoscere il mondo della Ricerca Clinica e ho quindi deciso con grande entusiasmo e curiosità di seguire la prima edizione online del corso Missione CRA. Il corso mi ha permesso di avvicinarmi e appassionarmi ancora di più a questo mondo, che sto continuando ad approfondire anche grazie ai numerosi corsi di formazione disponibili sulla piattaforma FormazioneNelFarmaceutico.com