Anticorpi monoclonali: possibili alleati per combattere il COVID-19

A cura di Cristina Di Nicola

Revisione di Davide Di Tonno

Oggi per Osservatorio COVID19 parleremo dell’utilizzo degli anticorpi monoclonali nel trattamento per il COVID-19.

Anticorpi e COVID-19

Prodotti dai linfociti B, gli anticorpi monoclonali permettono al corpo umano di riconoscere un agente estraneo ed eliminarlo.

Essi hanno una struttura a “Y” ed sono costituiti da 2 catene pesanti e 2 catene leggere, collegate da ponti disolfuro. Il meccanismo d’azione degli anticorpi monoclonali contro COVID-19 consiste nel legame con il patogeno in modo tale da:

  • impedirne l’ingresso nelle cellule umane, così da evitarne la replicazione;
  • renderlo più facilmente suscettibile all’attacco da parte dei macrofagi, deputati alla fagocitosi dei patogeni.

In particolare, la maggior parte degli anticorpi monoclonali prodotti contro SARS-CoV-2 hanno come bersaglio la proteina spike, responsabile dell’ingresso del virus nella cellula ospite.  Utilizzando le cellule B provenienti da pazienti infettati da SARS-CoV-2, i ricercatori hanno ottenuto anticorpi neutralizzanti (neutralizing antibodies – nAbs)  in grado di competere con il recettore ACE2, sfruttando in molti casi il legame con il dominio RBD della proteina spike e impedendo così l’ingresso del virus nelle cellule umane.

In assenza di nAbs,  SARS-CoV-2 si lega al recettore ACE2, con conseguente fusione delle membrane ed ingresso del virus.

In presenza di nAbs invece si ha il legame con il dominio RBD, con conseguente blocco dell’ingresso del virus nella cellula ospite per mancato legame con il recettore ACE2.

È bene ricordare che oltre al dominio RBD vi sono alcuni nAbs il cui target è NTD (dominio N-terminale del virus) e la subunità S2 della proteina spike.

Studi clinici in corso    

1) SAB-185: sviluppata da Sab biotherapeutics, è un’immunoglobulina G purificata e prodotta da mucche in seguito alla somministrazione di una porzione non patogena del virus in quantità tale da avviare la produzione di anticorpi. Tale opzione terapeutica potrebbe rivelarsi particolarmente utile poiché efficace verso eventuali mutazioni del virus. È in corso uno studio di fase 1 avviato su 21 volontari sani, il cui obiettivo è valutare il profilo di sicurezza ed efficacia di SAB-185 in pazienti affetti da COVID-19. Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, in cui si ha la somministrazione a singola dose crescente di SAB-185 in 3 bracci sperimentali.

2) Bamlanivimab (LY-CoV555): realizzato dalla casa biotech canadese AbCellera, in collaborazione con Eli Lilly, consiste in due anticorpi in grado di legarsi al dominio RBD della proteina spike. È stato avviato lo studio di fase II BLAZE-1, randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, condotto su 452 pazienti, per valutare la sicurezza ed efficiacia del farmaco. Lo studio prevede la somministrazione di LY-CoV55 a dose singola crescente o del placebo: si è evidenziato come la somministrazione del farmaco in soggetti con diagnosi recente di COVID-19 da lieve a moderata riduca la carica virale e l’ospedalizzazione degli stessi.

3) ACTIV-3, progettato come “protocollo principale”,  è una delle tante sperimentazioni in corso nel programma ACTIV (Accelerating COVID19 Therapeutic Interventions and Vaccine) del NIH (National Institutes of Health), progettato per accelerare lo sviluppo dei trattamenti più promettenti e dei vaccini candidati. Tra questi rientra lo studio clinico ACTIV-2 attualmente in corso.

4) L’azienda americana Regeneron ha avviato la sperimentazione clinica su malati gravi di REGN-COV2 (una combinazione di due anticorpi monoclonali: casirivimab REGN10933 + imdevimab -REGN10987, i quali si legano a due diverse regioni del dominio RBD).

5) RECOVERY è uno studio di fase 3, in aperto, randomizzato volto a valutare gli effetti della somministrazione di Lopinavir-Ritonavir, idrossiclorochina, corticosteroidi, azitromicina, colchicina, immunoglobulina IV (solo nei bambini), plasma convalescente, anticorpi sintetici neutralizzanti (REGN-COV2), Tocilizumab o aspirina nella prevenzione della morte di pazienti affetti da COVID-19. RECOVERY è uno degli studi randomizzati più grandi al mondo nello studio dei potenziali trattamenti contro COVID19.

Nel novembre 2020, bamlanivimab, casirivimab e imdevimab sono stati autorizzati per l’uso emergenziale dall’FDA.

6) VIR-7831: di Vir Biotechnology e GlaxoSmithKline, si lega a un epitopo di SARS-CoV-2, condiviso anche con SARS. È in corso uno studio di fase 2/3 (COMET-ICE): si tratta di uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e placebo-controllato condotto su 1360 partecipanti, teso a valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di VIR-7831 per il trattamento precoce di COVID-19 in pazienti ad alto rischio di ospedalizzazione.

7) AZD7442: prodotto da AstraZeneca, contiene due anticorpi monoclonali a lunga durata d’azione anti SARS-CoV-2. È in corso lo studio PROVENT di fase 3, in doppio cieco, placebo-controllato, che coinvolge 5000 partecipanti e teso a valutare l’efficacia di AZD7442 nel prevenire la malattia in soggetti a rischio e/o immunocompromessi, i quali, avendo un sistema immunitario compromesso, non risponderebbero con successo alla somministrazione del vaccino.

8) Un altro studio molto importante è STORM CHASER: è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico e placebo-controllato, che coinvolge 1125 partecipanti. In questo studio si vuole valutare la protezione immediata contro COVID-19 in persone che sono state già esposte al virus (per le quali la somministrazione del vaccino risulterebbe inutile): questo rende lo studio STORM CHASER molto importante, in quanto potrebbe avere un grande impatto nel controllo dell’epidemia.

La novità italiana

Un’importante novità è rappresentata dallo studio tutto italiano condotto dalla Fondazione Toscana Life Sciences, in collaborazione con l’Istituto Spallanzani e il Centro di Ricerche di Verona: sono stati isolati dal sangue di pazienti guariti dal COVID-19 oltre 450 anticorpi e selezionati 3. In particolare uno è risultato il più potente (MAD0004J08).

Se tutto procederà secondo quanto previsto, l’anticorpo potrà essere pronto già per marzo/aprile 2021: in una persona positiva, allo stadio iniziale della malattia, porta alla guarigione nel giro di 2/3 giorni e alla copertura per 6 mesi.

Gli anticorpi monoclonali dunque possono avere un’importante funzione preventiva oppure mostrare la loro reale efficacia solo se somministrati nella fase iniziale della malattia, strettamente dipendente dalla replicazione virale. Si tratta di una terapia specifica e con buone possibilità di successo, in quanto costruita e studiata ad hoc contro il virus, ma solo se somministrata nelle fasi iniziali della malattia.  

Nei grafici si riportano i trial clinici in corso e le rispettive fasi di studio.

Considerazioni finali       

L’approccio terapeutico con anticorpi monoclonali non è perseguibile su larga scala oltre a non essere scevro da effetti collaterali, in quanto presenta:

  • limitata durata temporale perché la copertura con anticorpi monoclonali può variare da un paio di settimane fino a qualche mese;
  • costi elevati.

Gli effetti collaterali possono essere minimi, sebbene la somministrazione di proteine possa portare allo sviluppo di reazioni molto variabili (da un malessere generale fino a forme allergiche anche gravi). La somministrazione può avvenire per via endovenosa o sottocutanea (trattandosi di proteine, infatti, la somministrazione per via orale porterebbe ad una rapida degradazione delle stesse).

Ad ulteriore conferma del fatto che gli anticorpi monoclonali possano rappresentare una valida opzione terapeutica nelle prime fasi della malattia, AIFA ha ritenuto utile promuovere e supportare uno studio clinico randomizzato e a tal proposito ha pubblicato le linee guida da rispettare nel protocollo di studio che sarà valutato e selezionato dall’AIFA con il supporto di esperti esterni.

In conclusione, stabilire un ruolo terapeutico/profilattico degli anticorpi monoclonali potrebbe portare ad un ulteriore passo in avanti nella gestione della pandemia, affiancandosi alla campagna vaccinale iniziata il mese scorso.

Cristina Di Nicola

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“Mi sono laureata in Farmacia presso l’Università di Chieti. Dopo aver conseguito la specializzazione in Nutrizione Umana presso l’ Università Telematica San Raffaele, ho avuto modo di conoscere il mondo della Ricerca Clinica e ho quindi deciso con grande entusiasmo e curiosità di seguire la prima edizione online del corso Missione CRA. Il corso mi ha permesso di avvicinarmi e appassionarmi ancora di più a questo mondo, che sto continuando ad approfondire anche grazie ai numerosi corsi di formazione disponibili sulla piattaforma FormazioneNelFarmaceutico.com”

Davide Di Tonno

https://www.linkedin.com/in/davide-di-tonno/

Dopo la laurea in Biologia Molecolare e Genetica, ho scoperto la ricerca clinica partecipando al corso di alta formazione missione CRA.

Attualmente sono Clinical Project Associate presso la CRO ClinOpsHub.