A cura di Nicola Marzini
Revisione di Francesca Falasco
Recentemente AIFA ha comunicato di aver autorizzato quattro nuove sperimentazioni cliniche per il trattamento della COVID-19. Si tratta degli studi COV-BARRIER, GU-US-540-5823, ABC-110 e RUXCOVID. I nuovi studi si aggiungono ad una lista che ad oggi comprende un numero totale di 45 sperimentazioni cliniche COVID-19.
In questo nuovo articolo l’Osservatorio COVID19 analizzerà i dettagli principali degli studi clinici recentemente autorizzati.
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COV-BARRIER
Sponsor: Eli Lilly
IMP: Baricitinib
Si tratta di uno studio fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato vs Placebo, con 2 gruppi paralleli che utilizzerà il Baricitinib.
I pazienti verranno stratificati nei seguenti sottogruppi in base a:
1) gravità della malattia (senza bisogno di ventilazione, ventilazione invasiva, ventilazione non invasiva);
2) età (<65 anni; >65 anni);
3) regione (USA, Europa, resto del mondo);
4) comparsa dei sintomi (±7 giorni prima della randomizzazione).
Baricitinib presenta un profilo ormai noto ed è stato già approvato come terapia per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR). Il farmaco sarà testato su pazienti con infezione da Sars-COV-2 per la sua capacità di ridurre i processi infiammatori mediati da citochine e per il potenziale antivirale.
La dose selezionata per la terapia sperimentale sarà di 4 mg. La scelta della dose è giustificata dal profilo di sicurezza-efficacia emerso da precedenti studi di fase II e fase III sulla AR che hanno dimostrato una riduzione dose-dipendente dei livelli di IL-6, noti anche per essere in relazione con la gravità della COVID-19.
Baricitinib potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica proprio grazie alla sua potenziale capacità di inibire l’attivazione di numerose citochine coinvolte nell’ ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) associata alla COVID-19. È stato inoltre dimostrato come Baricitnib sia anche un potente inibitore delle chinasi associate a intorpidimento (NAK, Numb-Associated-Kinase). Inducendo l’attivazione del regolatore endocitotico AP2 che è essenziale per l’ingresso del virus, le NAK favoriscono la propagazione del virus stesso; la loro inibizione potrebbe essere quindi un potenziale approccio terapeutico per la gestione della COVD-19.
L’obiettivo primario sarà quindi di valutare gli effetti di 4 mg di Baricitnib somministrato una volta al giorno vs Placebo rispetto alla progressione della malattia, misurando l’endpoint principale per la proporzione di decessi o pazienti che necessitano di ventilazione non invasiva o di ventilazione meccanica invasiva al giorno 28.
Il farmaco verrà somministrato per massimo 14 giorni, con un follow-up dei pazienti per almeno ulteriori 28 giorni dopo l’ultima dose ricevuta; la durata complessiva del trial sarà di circa 42 giorni.
Verranno randomizzati 400 pazienti in rapporto 1:1 verso i due bracci di trattamento.
In considerazione della bassa interazione farmacologica di Baricitinib, verranno somministrate a tutti i pazienti le terapie Standard of Care (SoC) in concomitanza con il trattamento sperimentale, secondo le prassi cliniche del centro.
ABC-110
Sponsor: RedHill Biopharma Ltd
IMP: Opaganib
Lo studio sarà di fase 2/3 adattivo, randomizzato, stratificato, in doppio cieco, controllato vs Placebo condotto in soggetti adulti ricoverati con polmonite da Sars-CoV-2 grave ed utilizzerà il farmaco Opaganib.
La stratificazione dividerà i pazienti in sottogruppi in base a:
- età >60 anni;
- sesso;
- HbA1c >6,5;
- ipossiemia senza un proporzionale aumento del lavoro respiratorio;
- malattie polmonari croniche concomitanti;
- malattie cardiovascolari;
- malattie renali;
- BMI >28 kg/m².
Opaganib agisce come inibitore selettivo dell’enzima sfingosina chinasi-2 (SK2). SK2 è un bersaglio molecolare importante per il suo ruolo nel metabolismo degli sfingolipidi dei quali è nota l’attività regolatoria di numerose funzioni cellulari fra le quali il complesso di replicazione-trascrizione di virus a RNA a singolo filamento positivo.
L’utilizzo di Opaganib in studi preclinici ha dimostrato un effetto inibitorio dose-dipendente sui virus Ebola ed Epatite C e ha ridotto in modo sostanziale l’attività del virus della Chinkugunya. Proprio quest’ultimo effetto viene esaltato in modo particolare in considerazione del fatto che il virus Chinkugunya contiene un genoma RNA a singolo filamento positivo come SARS-CoV-2 ed altri coronavirus. Inoltre, in un modello di polmonite indotta da Pseudomonas aeruginosa, l’effetto di Opaganib è stato quello di ridurre in modo considerevole i livelli di IL-6.
L’esperienza di uso clinico di Opaganib si basa ad oggi su studi clinici oncologici, che hanno indicato una dose massima tollerata pari a 500 mg ogni 12 ore, e su usi compassionevoli nel trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2. In particolare, l’uso compassionevole in 7 pazienti ha portato ad un miglioramento clinico ed alla dimissione dall’ospedale. Si è registrata l’insorgenza in un paziente di un evento avverso correlato all’assunzione di Opaganib insieme alle terapie concomitanti (Idrossiclorochina; Azitromicina) che ha richiesto l’interruzione di tutti e tre i farmaci.
Ad oggi questo è considerato l’unico AE correlato ad Opaganib.
L’obiettivo primario dello studio sarà valutare la proporzione di pazienti che richiederanno intubazione e ventilazione meccanica entro il giorno 14. Verrà determinato inoltre, come obiettivo di sicurezza, se la dose massima tollerata di 500 mg ogni 12 ore per massimo 14 giorni sia sicura anche in pazienti COVID-19.
Saranno randomizzati circa 270 pazienti in rapporto 1:1 verso Opaganib + SoC oppure verso il braccio di controllo con Placebo + SoC. Potranno essere arruolati sia uomini sia donne con età >18 e <80 anni.
Seguirà un follow-up per 28 giorni dopo l’ultima dose di farmaco assunta.
Essendo uno studio multicentrico internazionale (USA, UE, Russia, Brasile, Messico), lo studio prende in considerazione e specifica l’eventualità che i trattamenti raccomandati potrebbero differire in base ai diversi documenti guida e raccomandazioni locali. Per questo motivo le strategie di randomizzazione saranno gestite a livello di ogni singolo centro per garantire il bilanciamento dei trattamenti standard in entrambi i bracci.
GU-US-540-5823
Sponsor: Gilead Sciences, Inc
IMP: Remdesivir
Si tratta di uno studio in aperto, di fase 2/3, a braccio singolo, volto a valutare la sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica ed efficacia di Remdesivir in pazienti dalla nascita fino a <18 anni affetti da COVID-19. Lo studio Gilead vuole quindi a testare il Remdesivir per indicazione pediatrica.
Recentemente, uno studio pubblicato sulla rivista Pediatrics ha spiegato come 1,8% del totale dei contagiati in Italia siano pazienti pediatrici (3.836/216.305), con un’età media di 11 anni, dei quali il 13,3% ha avuto bisogno di un ricovero ospedaliero (511 ricoveri). I dati mostrano anche come i casi pediatrici siano generalmente meno gravi; tuttavia, l’età inferiore ad 1 anno e la presenza di patologie preesistenti rappresentano importanti fattori di rischio.
In considerazione delle peculiarità farmacocinetiche e farmacodinamiche che riguardano le diverse fasce di sviluppo dal neonato al bambino fino all’adolescente, devono essere disegnati studi clinici appropriati e prodotti dei dati specifici per evitare potenziali eventi avversi e sequele legate all’utilizzo del medicinale come off-label su questa popolazione.
Gli obiettivi primari dello studio GU-US-540-5823 saranno:
- valutare la sicurezza e tollerabilità di Remdesivir sui pazienti pediatrici dalla nascita a 18 anni;
- valutare la farmacocinetica dalla nascita a 18 anni.
Saranno arruolati 52 partecipanti stratificando nelle seguenti coorti:
- età da ≥ 12 anni a < 18 anni e peso ≥ 40 kg;
- età da 28 giorni a < 18 anni e peso ≥ 20 kg a < 40 kg;
- età da 28 giorni a < 18 anni e peso ≥ 12 kg a < 20 kg;
- età da 28 giorni a < 18 anni e peso ≥ 3 kg a < 12 kg;
- età da ≥ 14 giorni a < 28 giorni; > 37 settimane con peso allo screening ≥ 2,5 kg;
- età da 0 giorni a < 14 giorni; > 37 settimane con peso alla nascita ≥ 2,5 kg;
- età da 0 giorni a < 56 giorni; ≤ 37 settimane con peso alla nascita ≥ 1,5 kg.
Le coorti verranno suddivise in:
- coorte 1-4 un unico braccio;
- coorte 5 e 6 un unico braccio;
- coorte 7.
Come azione preventiva per la sicurezza dei pazienti, le coorti 1-5 verranno arruolate in parallelo mentre i partecipanti nelle coorti 6 e 7 invece saranno arruolati solo quando l’esposizione al Remdesivr sia stata già valutata nella coorte 5.
Non è previsto un numero minimo di partecipanti nelle coorti 6 e 7 a causa del ridotto numero di tali partecipanti.
RUXCOVID
Sponsor: Novartis
IMP: Ruxolitinib
Si tratta di uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs Placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’impiego di Ruxolitinib in pazienti con COVID-19.
Ruxolitinib agisce come inibitore selettivo del pathway JAK/STAT. Evidenze precliniche, sia in laboratorio che su modelli animali, hanno dimostrato come l’inibizione di questa via di signaling riesca a migliorare la condizione di CRS (Cytokine Release Syndrome) e quindi potenzialmente anche il corso della sindrome da distress respiratorio acuto osservato nei pazienti COVID-19.
A supporto dell’utilizzo clinico di Ruxolitinb esistono due studi clinici pilota su pazienti affetti da HLH (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis), patologia caratterizzata da un forte rilascio di citochine, nei quali il farmaco ha portato alla risoluzione dei sintomi e delle anormalità di laboratorio.
L’utilizzo del farmaco per questo studio è basato quindi sulla considerazione che i pazienti COVID-19 mostrano caratteristiche rilevanti di CRS ed un aumentato livello di attivazione della pathway JAK/STAT.
L’obiettivo principale del trial Ruxcovid sarà di valutare l’efficacia del Ruxolitinib in aggiunta a terapie SoC comparandolo con Placebo + terapie SoC, fino al giorno di trattamento 29. Tale obiettivo sarà valutato tramite un endpoint composito, definito tramite le sue componenti principali di:
- decesso;
- ricovero in terapia intensiva;
- insufficienza respiratoria.
Si prevede l’arruolamento di circa 402 pazienti di età ≥ 12 anni ospedalizzati con diagnosi di COVID-19.
I pazienti saranno randomizzati con una ratio di 2:1 e la dose selezionata per il braccio di trattamento sarà di 5 mg di Ruxolitinib per 2 volte al giorno. La dose utilizzata è la minima dose efficace riconosciuta in base ai dati di farmacocinetica attualmente disponibili.
Il trattamento avrà una durata totale di 14 giorni con la possibilità di estenderlo per ulteriori 14 giorni in base al giudizio medico circa condizioni cliniche e sintomatiche del singolo paziente.
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Nicola Marzini
https://www.linkedin.com/in/nicolamarzini/
Clinical Research Coordinator presso l’ospedale Le Scotte di Siena. La consapevolezza di come la Ricerca Clinica sia un’opportunità per molti pazienti mi ha spinto ad iniziare un percorso in questo settore tramite il corso di alta formazione Missione CRA.
Francesca Falasco
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Attualmente Data Manager, ho formato la mia mente scientifica come ricercatrice durante il corso di laurea magistrale in Medical Biotechnologies e la successiva esperienza all’estero. Il mio interesse per il mondo della Ricerca Clinica è affiancato da una forte passione per la scrittura e la comunicazione scientifica, ambiti che sto approfondendo attraverso specifici corsi di formazione.
