AIFA approva Zolgensma per la SMA1 a carico del Sistema Sanitario Nazionale e autorizza lo studio per i pazienti fino a 21 Kg di peso

A cura di Salvatore Martorelli

Revisione di Davide Di Tonno

In un periodo in cui i media sono focalizzati sulla lotta alla pandemia da COVID-19, a Marzo 2021 AIFA ha approvato “il medicinale più caro della storia” (1.5 milioni di euro a trattamento), a carico del Servizio Sanitario Nazionale, non più sulla base dell’età ma tenendo in considerazione il parametro del peso che deve essere inferiore ai 13.5 kg.

Il farmaco protagonista è Zolgensma, ovvero Onasemnogene abeparvovec.

Inoltre, Novartis, in accordo con AIFA, ha messo a disposizione il farmaco a titolo gratuito per i bambini di peso tra i 13.5 – 21 kg al fine di ottenere una maggior quantità di dati sull’efficacia e sulla sicurezza e ricevere l’approvazione di AIFA per poter essere somministrato ad un maggior numero di pazienti, così come ha già approvato l’EMA.

L’approvazione da parte di AIFA sulla base del peso sostituisce la precedente approvazione del farmaco per i bambini affetti da SMA, la cui diagnosi era stata effettuata entro i 6 mesi di vita (criterio di età). In questo modo, molti dei potenziali candidati alla somministrazione del farmaco, che erano stati esclusi con il precedente criterio, hanno potuto beneficiare del farmaco.

Zolgensma è un farmaco di terapia genica in fase III sponsorizzato da AveXis, Inc. (Novartis) contro la SMA1 in pazienti con una mutazione bi-allelica del gene SMN1 e una doppia copia del gene SMN2 (STR1VE). Viene somministrato in una unica infusione endovenosa.

Atrofia muscolare spinale

L’atrofia muscolare spinale è una malattia rara. In Europa l’incidenza varia da paese a paese e per tipo. L’incidenza annuale globale per 100.000 nati vivi varia tra 3.6-7.1 per il tipo I, 1.0-5.3 per il tipo II e 1.5-4.6 per il tipo III. La SMA è una patologia che colpisce il gene SMN, essenziale per la sopravvivenza del motoneurone e si manifesta in quattro varianti (1-4 con gravità decrescente):

  • SMA di tipo 1 è la forma più grave. Presenta una minima quantità della proteina SMN ed ha un esordio entro 6 mesi dalla nascita;
  • SMA di tipo 2 e 3 presentano un maggior numero di copie del gene SMN2;
  • SMA di tipo 4, la forma meno grave, ha un esordio nell’età adulta.

La diagnosi della SMA viene effettuata con esami clinici e con la storia del paziente, test genetici, elettromiografia e biopsia muscolare. Importantissima è la diagnosi prenatale effettuata mediante l’analisi molecolare sugli amniociti o villi coriali.

La terapia genica con Zolgensma

La terapia genica è una metodica che ha come obiettivo quello di riparare la causa alla base della patologia e non di essere una cura dei sintomi. Agisce andando a ristabilire la corretta espressione dei geni malfunzionanti alla base della patologia utilizzando gli acidi nucleici come farmaci.

Gli acidi nucleici possono essere somministrati in cellule germinali o in cellule somatiche. In quest’ultimo caso la somministrazione può avvenire in vivo, direttamente nel tessuto dell’organismo, o ex vivo, ovvero in cellule espiantate e poi ritrapiantate nell’organismo.

Gli acidi nucleici, data la loro grande dimensione, vengono somministrati utilizzando un vettore virale per facilitare il loro ingresso all’interno della cellula.

I vettori virali comunemente utilizzati sono:

  • Retrovirus
  • Lentivirus
  • Adenovirus
  • Adeno-associati
  • Herpes simplex virus

Il vettore utilizzato per lo sviluppo del farmaco Zolgensma è un virus adeno-associato di sierotipo 9.. La terapia è in vivo con una singola somministrazione (one shot) per via endovenosa o via lombare, ma quest’ultima è preferita per il minor dosaggio di farmaco richiesto per la somministrazione e quindi per i minor effetti collaterali che possono manifestarsi.

EMA raccomanda pertanto un regime immunomodulante a partire da 24 ore prima dell’infusione del farmaco.

Zolgensma in fase III

Lo studioPre-Symptomatic Study of Intravenous Onasemnogene Abeparvovec-xioi in Spinal Muscular Atrophy (SMA) for Patients With Multiple Copies of SMN2 (SPR1NT)” è condotto su pazienti con una mutazione bi allelica di SMN1 e con due o tre copie di SMN2 e valuterà l’efficacia e la sicurezza nei bambini con SMA1.

Nel trial, condotto da Novartis Gene Therapies, sono inclusi anche i pazienti con mutazione genica c.859G>C su MSN2 ma non saranno inclusi nell’analisi dei dati di efficacia.

Si tratta di uno studio open label a singolo braccio.

Circa 30 bambini con SMA sono stati arruolati ed assegnati al singolo braccio.

I pazienti ricevono una singola infusione intravenosa di onasemnogene abeparvovec (1.1 × 1014 vettori genomici per kg) per 30-60 min.

Per poter partecipare al trial i bambini devono soddisfare i seguenti requisiti al momento della somministrazione della singola dose di onasemnogene abeparvovec-xioi:

  • Età ≤ 6 settimane di vita (≤ 42 giorni)
  • L’età di gestazione tra le 35 – 42 settimane
  • CMAP ≥ 2mV; sarà condotta una revisione centralizzata dei dati CMAP
  • Pazienti con SMA pre-sintomatica di tipo 1 come determinato dalle seguenti caratteristiche: 2 copie di SMN2
  • Pazienti con SMA pre- sintomatica di tipo 2 come determinato dalle seguenti caratteristiche:3 copie di SMN2

I pazienti che soddisfano i criteri di arruolamento:

  • Il giorno -1 saranno ricoverati in ospedale per le procedure di pre-trattamento
  • Il giorno 1 riceveranno una singola infusione endovenosa (IV) di onasemnogene abeparvovec-xioi e saranno sottoposti a monitoraggio della sicurezza per un minimo di 24 ore dopo l’infusione
  • Dimessi 24 ore dopo l’infusione, in base al giudizio dello sperimentatore
  • Durante il periodo di follow-up ambulatoriale (giorni 3 alla fine dello studio a 18 o 24 anni di età, a seconda del rispettivo numero di copie SMN2), i pazienti torneranno a intervalli regolari programmati per valutazioni di efficacia e sicurezza fino alla fine dello studio quando il paziente raggiunge 18 mesi di età (SMN2 = 2) o 24 mesi di età (SMN2 = 3)
  • Dopo la visita di fine studio, ai pazienti idonei verrà chiesto di passare a uno studio di follow-up a lungo termine.

Gli obiettivi primari dello studio sono:

  • valutare la percentuale di pazienti che raggiungono una seduta indipendente funzionale per almeno 30 secondi in qualsiasi visita in 18 mesi per i partecipanti con delezioni bi-alleliche di SMN1 e 2 copie di SMN2;
  • Valutare la percentuale di pazienti che raggiungono una seduta indipendente funzionale per 3 secondi in qualsiasi visita in 24 mesi per i partecipanti con delezione bi-allelica di SMN1 e 3 copie di SMN2.

Gli obiettivi secondari sono:

  • valutare la percentuale di partecipanti con delezione bi-allelica di SMN1 e 2 copie di SMN2 che sopravvivono senza ventilazione permanente in assenza di malattia reversibile acuta in 14 mesi;
  • Valutare la percentuale di partecipanti che raggiungono la capacità di mantenere il peso pari o superiore al 3° percentile senza supporto alimentare non orale / meccanico in qualsiasi visita in 18 mesi per i pazienti con delezioni bi-alleliche di SMN1 e 2 copie di SMN2;
  • Valutare la percentuale di partecipanti con delezioni bi-alleliche di SMN1 e 3 copie di SMN2 che dimostrano la capacità di camminare da soli in qualsiasi visita in 24 mesi (la capacità di camminare da soli è definita come la capacità di compiere almeno 5 passi in modo indipendente mostrando coordinazione ed equilibrio).

Tutti i pazienti che hanno ricevuto onasemnogene abeparvovec hanno avuto almeno un evento avverso (il più comune è stato la piressia). Gli eventi avversi seri più frequenti sono stati eventi polmonari.

Conclusioni

Lo studio mostra come il trattamento con onasemnogene abeparvovec per i pazienti sintomatici, con determinate caratteristiche genetiche o cliniche predittive per SMA1 ad esordio precoce, sia di buona efficacia e che esso contrasta sensibilmente il normale decorso della SMA1 se iniettato nei primi mesi di vita del paziente.

Con Zolgensma, la SMA potrà divenire una malattia contro la quale è possibile vincere e che darà la possibilità a molti bambini di poter crescere.

Tutto questo ci mostra il grande potenziale della terapia genica e di come sia il futuro della medicina.

Salvatore Martorelli

www.linkedin.com/in/salvatore-martorelli

Sono laureato in Biotecnologie Mediche. Ho la passione per la ricerca clinica che mi ha portato ad iscrivermi a Missione CRA. Mi affascina il mondo del dietro le quinte della sperimentazione di un farmaco e spero di farne parte il prima possibile.