Il 31 Maggio 2022 si è tenuto EuropaBio SME BioForum sulle Advanced Therapy Medicinal Products, ATMPs, a cui hanno partecipato ben 13 Aziende del settore biotech .
Cosa sono gli ATMP?
Gli ATMP sono, come dice l’acronimo stesso, Prodotti Medicinali di Terapia Avanzata che differiscono dai farmaci tradizionali in quanto il materiale di partenza è di origine biologica, generalmente umana. Si possono classificare in 4 gruppi:
- GMPT (Gene Therapy Medicinal Product), farmaci di terapia genica che permettono di regolare, riparare, sostituire, aggiungere o eliminare una sequenza genica;
- SCTMP (Somatic Cell Therapy Medicinal Product), farmaci di terapia cellulare somatica, il cui obiettivo è quello di trattare, prevenire o diagnosticare le malattie;
- TEP (Tissue Engineered Product), farmaci di ingegneria tessutale che hanno l’obiettivo di riparare, rigenerare o sostituire tessuti umani (ossa, cartilagine e pelle);
- Combined ATMP, ATMP combinati che contengono uno o più dispositivi medici (Medical Device) come parte integrante, per esempio cellule poste su matrici inerti (1).
Sebbene le potenzialità degli ATMP sono estremamente elevate e offrono l’opportunità di una medicina di precisione altamente personalizzata, presentano un’importante complessità, sia in termini di produzione del farmaco, di pianificazione e conduzione dei trial clinici, che sul piano regolatorio, economico, organizzativo e logistico.
Farmaci tradizionali e ATMP a confronto, cosa dicono le Guidelines EU?
➢ Produzione degli ATMP
Il Regolamento CE 1394/2007, stabilisce che gli ATMP devono essere considerati Farmaci sterili, prodotti in accordo alle GMP riportate nella normativa sui farmaci sterili (Annex 1 delle EU Guidelines, Vol 4). Tuttavia, a Novembre 2017, sono state approvate delle nuove linee guida sulle Norme di buona fabbricazione per i prodotti medicinali per terapie avanzate, GMP per gli ATMP, operative da Maggio 2018.
Le nuove Linee guida adattano i requisiti GMP alle caratteristiche specifiche degli ATMP e si fondano sul risk-based approach (3).
Questo si è reso necessario in quanto gli ATMP, rispetto ai farmaci tradizionali, sono prodotti estremamente eterogenei sia per origine biologica, stadio differenziativo, livello di manipolazione a cui sono sottoposti, complessità del prodotto finale stesso; la loro produzione presenta aspetti di variabilità e criticità: la difficoltà di reperire, raccogliere e trasportare il materiale biologico di partenza; la sterilità, devono essere sterili ma non sono sterilizzabili, con tutto quello che ne consegue, strutture adeguate, laboratori di classe A per minimizzare al massimo la possibilità contaminazioni, personale altamente specializzato, condizioni per mantenere il prodotto finito stabile nel tempo, alle condizioni di conservazione previste.
Nelle GMP per gli ATMP sono riportate anche le modalità e le tempistiche di tracciabilità dei dati che i produttori di ATMP sono tenuti a osservare: se l’ATMP in fase di sperimentazione contiene cellule o tessuti di origine umana, la tracciabilità deve essere garantita in modo bidirezionale, dal destinatario del prodotto al donatore delle cellule o dei tessuti e viceversa. I dati devono essere conservati per 30 anni dopo la data di scadenza del prodotto, a meno di specifiche riportate nell’autorizzazione della sperimentazione clinica, che ne possono prolungare i tempi (3).
In base ai principi generali del GCP, lo sponsor dovrebbe conservare campioni del prodotto sperimentale per valutazioni future. Tuttavia, negli ATMP, come gli ATMP autologhi e di alcuni ATMP allogenici, a causa della natura e dell’esiguità dei campioni, non è possibile. In tal caso, la mancanza è giustificata, vengono conservate fotografie o copie dell’etichetta (2).
Informazioni dettagliate del prodotto, dalla manipolazione allo smaltimento, devono essere fornite nell’IB (Investigator Brochure).
➢ Sperimentazione clinica
Come per i farmaco tradizionali, anche le sperimentazioni cliniche con ATMP seguono le buone norme della pratica clinica (GCP), secondo la Direttiva 2001/20/CE, il Regolamento Europeo 536/2014, nonché il Regolamento CE 1394/2007, la principale normativa di riferimento per gli ATMP. In Italia, lo sponsor dovrà ricevere l’autorizzazione dall’AIFA e l’approvazione del Comitato Etico per l’inizio della sperimentazione clinica con gli ATMP, mentre l’autorizzazione all’immissione in commercio richiede una procedura centralizzata, previa valutazione scientifica, di autorizzazione dell’EMA.
Tuttavia, le sperimentazioni cliniche sugli ATMP richiedono adattamenti specifici in virtù della natura e complessità del farmaco stesso.
Nella pianificazione delle sperimentazione clinica, deve esserci un’attenta valutazione della scelta della popolazione di studio, in termini di rischi e benefici del paziente, soprattutto nei casi in cui la sperimentazione clinica soggetta all’ATMP sia di lunga durata e/o irreversibile (2).
La dimensione del campione, rispetto ad un trial per un farmaco tradizionale, è molto piccola. Questo non deve stupire considerando che, spesso, gli ATMP sono progettati per trattamenti altamente individualizzati o per un piccolo gruppo specifico di pazienti.
Nelle sperimentazioni cliniche con ATMP, come per i farmaci tradizionali, oltre al gruppo sperimentale, ci sono i gruppi di controllo che riceveranno la miglior cura disponibile. Tuttavia, la differenza tra i due tipi di farmaci può esserci nell’utilizzo del placebo, che nel caso degli ATMP, deve essere scientificamente ed eticamente giustificato (2). Il placebo è utilizzabile solo se le procedure di somministrazione dell’ATMP o raccolta del campione biologico non sono invasive; si può sottoporre il gruppo controllo alla procedura solo se questa non presenti rischi superiori al rischio minimo, chiaramente deve essere accuratamente riportato nel protocollo. Allo stesso modo, il blinding dello sperimentatore risulta spesso irrealizzabile o non etico, ove possibile si cerca di mantenere il singolo blinding.
Stabilire il dosaggio degli ATMP è complesso, deve essere valutato in base alle caratteristiche specifiche del prodotto. Bisogna considerare che, il numero di cellule può essere diverso per ciascuna dose a causa della unicità intrinseca del materiale biologico di partenza. Lo sponsor deve fornire nel protocollo la descrizione e motivazione del dosaggio, l’IB deve riportare spiegazioni adeguate sulla motivazione al fine di garantire un livello adeguato di comprensione e conformità da parte dello sperimentatore e del suo Staff (2).
Nell’attuazione dello studio, nel processo di consenso informato, i soggetti che devono essere arruolati, in sperimentazioni cliniche con ATMP, devono ricevere informazioni complete e accurate sui benefici e sui rischi attesi del prodotto, sul eventuale fallimento del trattamento, la possibilità che l’utilizzo degli ATMP possa influenzare in futuro altre terapie per la diagnosi o il trattamento della malattia. I soggetti devono essere informati sui rischi associati alle diverse procedure a cui sarà sottoposto e, ove applicabile, sulla natura irreversibile dell’ATMP, o se il trattamento potrebbe compromettere future gravidanze (2).
Inoltre, lo sponsor deve fornire allo sperimentatore istruzioni dettagliate per la gestione dell’IMP (Investigational Medicinal Product) presso il centro sperimentale. Se l’ATMP richiede temperatura controllate nel trasporto e/o lo stoccaggio, prima della somministrazione, lo sponsor deve assicurarsi che ci sia un monitoraggio della temperatura (TLog) e che le condizioni siano rispettate. In caso di ATMP sperimentali con breve durata di conservazione, le specifiche tempistiche, dalla fabbricazione al momento della somministrazione al soggetto, devono essere chiaramente documentate e rispettate. Questo comporta una complessità non solo organizzativa, di formazione di personale altamente specializzato, ma anche logistica, il sito di produzione deve essere opportunamente situato rispetto al centro sperimentale per rispettare le adeguate tempistiche tra produzione e somministrazione dell’ATMP (2).
Considerando che la valutazione rischi-benefici è difficile da definire negli esperimenti non clinici (in vitro e pre-clinici), le potenziali tossicità sono raramente, se non del tutto, evidenziabili, la disponibilità dei dati sulla sicurezza risulta limitata Di conseguenza, nella conduzione dei trial clinici con ATMP, sono raccomandate particolari misure che includono monitoraggio continuo, opzioni di trattamento rapidamente accessibili con unità di terapia intensiva nelle immediate vicinanze e medici altamente specializzati disponibili presso i centri sperimentali (4). Questo si traduce, in ultima analisi, in elevati costi di realizzazione e gestione di questi trial clinici.
Appare chiaro che, alla luce di quanto detto, l’importanza dell’IB che del SAE report form diventa, ancor più, evidente. L’IB deve contenere informazioni complete, dalla letteratura (se presente) ai rischi del prodotto (sulla base delle conoscenze esistenti), informazioni sul potenziale impatto di trattamenti precedenti o
concomitanti alla somministrazione dell’ATMP, o sulle potenziali conseguenze per trattamenti futuri .
Nel SAE report form devono essere riportati, non solo gli eventi avversi che spesso si riscontrano per i farmaci tradizionali, ma eventi avversi specifici degli ATMP, tra cui:
✓ eventi avversi eventualmente legati alla procedura di somministrazione del prodotto;
✓ eventi avversi potenzialmente correlati a dispositivi medici che fanno parte del prodotto (ATMP combinati) o sono utilizzati per l’applicazione del prodotto;
✓ eventi avversi potenzialmente dovuti a reazioni impreviste di ipersensibilità, immunologica, tossica; o migrazione delle cellule dal sito bersaglio con formazione di tessuto ectopico;
✓ eventi avversi potenzialmente correlati al fallimento del prodotto (inclusa la mancanza di efficacia) o a farmaci concomitanti obbligatori (ad esempio immunosoppressori) (2).
Nei trial clinici con ATMP, data la natura del farmaco, potrebbe essere necessario sottoporre i pazienti a follow-up a lungo termine dopo il trattamento. In questi casi, oltre ad essere descritto nel consenso informato, nel protocollo deve essere ben chiaro l’evento che chiude la sperimentazione nonché le modalità con cui verranno effettuate le visite di follow-up a lungo termine (ad esempio un follow-up interventistico o non interventistico). Se il protocollo prevede un follow-up a lungo termine, deve essere garantito anche in caso di cessazione anticipata delle sperimentazioni cliniche, o se lo sviluppo del prodotto viene ceduto a un altro sponsor. Se un soggetto interrompe la partecipazione allo studio o non vuole continuare la somministrazione del medicinale sperimentale (in caso di dosaggio ripetuto), lo sperimentatore deve accertarsi se il soggetto vuole ritirarsi completamente dallo studio e da qualsiasi follow-up, o se il soggetto accetta il follow-up e il consenso per il follow-up rimane (2).
➢ AIC , autorizzazione all’immissione in commercio
Dei farmaci ATMP, purtroppo, non tutti arrivano alla fase III e all’AIC.
L’autorizzazione all’immissione in commercio avviene obbligatoriamente attraverso la procedura centralizzata di autorizzazione da parte dell’EMA. Tuttavia, nell’EMA, oltre alla presenza di un Comitato per i Medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), è stato istituito un Comitato per le Terapie Avanzate (Committee for Advanced Therapies), il CAT. Il CAT nasce dall’esigenza di avere competenze specifiche, criteri di valutazione non riconducibili a quelli applicati per i farmaci tradizionali. Il CAT, difatti, è un comitato multidisciplinare composto dai migliori esperti in Europa nel settore delle terapie avanzate. Costituiscono il CAT: rappresentanti di ciascuno Stato Membro, membri del CHMP, rappresentanti della professione medica e delle associazioni di pazienti esperti (1).
Qual è lo stato attuale e le prospettive future auspicabili per gli ATMP?
Secondo l’Osservatorio delle Terapie Avanzate, attualmente sono 14 le terapie avanzate approvate in Europa, 8 delle quali già disponibili in Italia. Nel 2022 sono previsti i pareri dell’EMA per 7 terapie avanzate (Rapporto annuale di Horizon Scanning dell’AIFA). Degli ATMP autorizzati, circa il 60% sono terapie antimurali. Questo testimonia la fiducia riposta negli ATMP, nonostante la loro complessità e gli elevati costi, basti pensare alla terapie CAR-T. Il 26 Maggio 2022, l’EMA ha dato l’OK all’immissione in commercio della VI terapia CAR-T, ciltacabtagene autoleucel (detta anche cilta-cell), terapia destinata a pazienti adulti con forme recidivanti e refrattarie di mieloma multiplo (5).
Le prospettive future auspicabili? l’ottimizzazione delle tempistiche per le procedure autorizzative, una riduzione dei costi nella produzione di tali farmaci, l’accreditamento di nuovi centri specializzati che presentino tutte le facilities adeguate, la formazione di professionisti specializzati per l’intero ciclo di queste Terapie Avanzate e, ultimo ma non per l’ultimo, l’accesso a queste terapie a un numero di pazienti crescente.
Conclusione e considerazioni finali
Gli ATMP sono un’opportunità di speranza e guarigione per molti pazienti, la strada è sicuramente complessa, auspico che con l’entrata in vigore il 31 Gennaio 2022 del Regolamento Europea 536/2014, le prospettive future diventino meno prospettive e più realtà. In conclusione, posso affermare con ragionevole certezza, SI, gli ATMP sono i farmaci del “terzo millennio”.
Maria Pisano
Fonti:
- AIFA, www.aifa.gov.it ( Giugno 2022)
- EUROPEAN COMMISSION https://ec.europa.eu/health (Giugno 20 22)
- EMA, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research development/advanced-therapies (Giugno2022)
- FRONTIES IN MEDICINE, www.frontiersin.org/articles:
(Maja Pizevska et Al.; doi: 10.3389/fmed.2022.757647) (Giugno22) - OTA, www.osservatorioterapieavanzate.it (Giugno2022)
Biografia:
Maria Pisano, nata a Napoli, dove si laurea in Scienze Biologiche. Dopo la laurea, ha intrapreso un percorso formativo in Nutrizione. La passione per la conoscenza l’hanno portata a interessarsi a studi clinici che supportavano alcuni aspetti nella nutrizione oncologica, scoprendo la ricerca clinica. Da subito incuriosita e affascinata, sensibile da sempre alla possibilità di migliorare la qualità di vita e aiutare le persone che soffrono, grazie a un corso tenuto da Stefano Lagravinese, si appassiona e inizia a capire che la parola ricerca clinica racchiude un mondo che vuole conoscere. Decide, da subito e senza esitazione, di intraprendere il corso di alta formazione in ricerca clinica “Missione CRA”, ottenendo una certificazione da due CRO, Yghea e ClinOpsHub. Attualmente, segue entusiasta la Clinical Research Academy. Altamente motivata a mettere in gioco, le conoscenze e la consapevolezza acquisita, a servizio di questo complesso e affascinante mondo.
Maria è una persona determinata, propositiva e con senso critico; questo gli ha permesso di saper adattarsi, trarre insegnamenti e migliorarsi in ogni esperienza vissuta. Crede che i valori di gentilezza, educazione, responsabilità, onestà intellettuale possano essere un punto di forza anche in ambito lavorativo. Fermamente convinta che, il confronto e la collaborazione, in un team lavorativo, siano un’opportunità di crescita personale, oltre che professionale.
