L’importanza di adottare la procedura VHP

Estratto da conferenza SSFA (Società di Scienze Farmacologiche Applicate) tenutasi in data 7 novembre 2017

A cura di Laura Colombo

Introduzione

Dal 2016 uno sponsor che vuole effettuare uno studio in più paesi in Europa ha due alternative:

  1. Presentare una CTA (Clinical Trial Application) in ogni paese
  2. Adottare l’iter VHP (Voluntary Harmonization Procedure)

La VHP è una procedura volontaria, sia per lo sponsor che per le AC (Autorità Competenti) che vogliono aderire. Lo sponsor può presentare una CTA alle autorità competenti di riferimento contemporaneamente in più paesi. Questa via permette sia una valutazione coordinata da parte di AIFA e dei CE (Comitati Etici) delle sperimentazioni cliniche, sia di evidenziare eventuali criticità così da essere pronti quando il nuovo regolamento sulle Sperimentazioni Cliniche sarà in vigore. Dopo aver acquisito tutta la lista dei documenti necessari si procederà a ad una valutazione scientifica unica e ad una decisione finale sull’approvazione o meno del trial. Poiché le autorità competenti nazionali sono già passate attraverso il processo VHP la fase di autorizzazione nazionale procede in tempi molto più rapidi.

Procedura VHP

Nel caso in cui lo sponsor voglia usufruire della valutazione congiunta AIFA/CE, una volta richiesta la valutazione tramite VHP al VHP-coordinator, dovrà selezionare uno dei CEC (Comitati Etici Coordinatori) che hanno aderito al progetto (nel 2016 erano 16 nella lista). Lo sponsor dovrà anche inviare ad AIFA la richiesta di partecipazione al progetto pilota.
Documentazione che viene valutata nell’ambito del progetto VHP:

  • Informazioni generali (Cover Letter contenente EudraCT number, CTA form, Lista delle NCAs coinvolte)
  • Informazioni relative al Protocollo: Protocollo comprensivo di sinossi in lingua inglese
  • Informazioni relative all’IMP: IMPD, IB
  • Informazioni relative ai NIMP
  • Additional information: Scientific advices e PIP summary report (se applicabile)

La documentazione centro specifica non è oggetto della VHP e pertanto non verrà valutata. I CE satelliti sono infatti esclusi quasi totalmente dalla procedura. Ciò genera inevitabili ritardi nella fase successiva di autorizzazione nazionale. Uno degli intenti di AIFA è di colmare questa lacuna.

Tutti i documenti saranno inviati da AIFA al CE tramite Eudralink.

Durante l’iter VHP lo sponsor sceglie una Reference NCA (ref.NCA) che eseguirà tutte le valutazioni tecnico scientifiche e redigerà poi un Assessment Report (AR) che verrà spedito a tutte la altre NCAp (NCA degli stati coinvolti). Tale documento è composto della valutazione dell’autorità competente reference e dai commenti dei CE tramite l’uso di BOX dedicati.
L’AR in fase finale è corredato da una lista di “query”, obiezioni e criticità: le Grounds for Non Acceptance (GNAs). Possono partecipare alla stesura delle GNAs anche le NCAp e i CE ma la lista finale verrà inviata allo sponsor dalla ref.NCA. Se i CE non si pronunciano, il loro parere viene ritenuto favorevole. La lista di obiezioni, una volta accettata dalle autorità competenti nazionali che partecipano alla procedura, sarà inviata allo sponsor dal VHP-coordinator. Tale lista è definitiva e non è possibile sollevare GNA aggiuntive rispetto a quelle dell’autorità competente reference.

Lo sponsor ha 10 giorni di tempo per redigere un documento di risposta alle obiezioni sollevate nella lista, pena la non approvazione del suo studio.
Una volta reso disponibile dal VHP-coordinator, tale documento con le risposte dello sponsor verrà inviato da AIFA al CE. L’autorità competente reference nei 7 giorni successivi, fornirà la sua valutazione delle risposte dell’applicant e proporrà l’esito della valutazione che l’AIFA invierà al CE.

Il CE si impegna a fornire il proprio parere sulla valutazione della Ref.NCA e sulla proposta di conclusione della procedura entro 7 giorni.
Anche in fase VHP possono emergere degli emendamenti sostanziali. In procedura VHP non si prevedono risposte da parte dello sponsor a tali emendamenti, ma questi portano direttamente al rifiuto dell’approvazione.

Una VHP può avere uno dei seguenti esiti:

  • a) parere positivo di tutte le autorità competenti. Il VHP-coordinator informa lo Sponsor della conclusione positiva della valutazione. Lo Sponsor può procedere entro 20 giorni alla presentazione della richiesta di autorizzazione a livello nazionale.
  • b) parere negativo di tutte le autorità competenti. Il VHP-coordinator informa lo Sponsor della conclusione negativa della valutazione. Lo Sponsor non può procedere alla presentazione della richiesta di autorizzazione a livello nazionale, ma può ripresentare (re-submission) la richiesta di valutazione in VHP, avendo risolto le problematiche che hanno provocato il diniego dell’approvazione.
  • c) parere positivo a una o più condizioni a cui lo sponsor deve ottemperare prima della chiusura della procedura. In questo caso è prevista l’estensione della tempistica e lo sponsor dovrà fornire la risposta alle condizioni entro i 10 giorni. L’NCA reference fornisce la sua opinione sull’adempimento delle condizioni entro 5 giorni.

È di vitale importanza che lo sponsor invii ai CE Satelliti la documentazione di competenza relativa alla valutazione VHP e, appena possibile, tutta la documentazione centro specifica ai siti coinvolti mentre la procedura VHP è in corso. Questo gli permetterà poi, durante la procedura in ambito nazionale, di anticipare i tempi per l’enrollment, per la FPFV e sulla firma del contratto. Contemporaneamente i CE Satelliti si interfacceranno col CEC sia durante la fase VHP che durante la fase nazionale.

AIFA e CEC

L’AIFA, una volta ricevuta dallo sponsor la notifica del coinvolgimento in una procedura VHP e l’informazione relativa alla scelta del CEC, trasmetterà a tale CEC la richiesta di partecipazione alla valutazione congiunta dello studio clinico e la tempistica relativa alla procedura, comprensiva della data di inizio. Il CEC dovrà rispondere all’invito, tramite e-mail, entro la data di inizio procedura (pena l’esclusione dal processo di valutazione VHP). I CE riceveranno la documentazione specifica quando lo Sponsor presenterà la richiesta di autorizzazione a livello nazionale.
I Comitati Etici Collaboratori che aderiscono al progetto pilota possono intervenire nella valutazione della documentazione fornendo i propri commenti e/o pareri sulla documentazione di propria competenza direttamente al CEC nel rispetto della tempistica VHP.

Procedura in fase nazionale

Lo sponsor, nelle fasi successive alla VHP, seguirà la procedura come stabilito dalla specifica linea guida del CTFG: una volta ottenuta l’approvazione in VHP procederà entro 20 giorni dalla chiusura della procedura alla presentazione della richiesta di autorizzazione della sperimentazione clinica a livello nazionale. La
richiesta e la documentazione relativa verrà inviata a AIFA e ai CE tramite OsSC. Tale richiesta sarà conforme a quella approvata in VHP.
Secondo la linea guida VHP, le autorità competenti devono procedere alla validazione e autorizzazione della sperimentazione clinica entro 10 giorni (esito congiunto / parere unico), in quanto la valutazione della documentazione relativa alla sperimentazione è stata già effettuata in corso di VHP.

Focus sul ruolo dell’AIFA

L’AIFA, in quanto autorità competente per la valutazione e autorizzazione degli studi clinici, mantiene i contatti con il VHP-coordinator e con le altre autorità competenti europee coinvolte nella valutazione degli studi clinici tramite VHP. L’autorità competente è infatti l’unico organismo autorizzato ad avere accesso al VHP-database (DB) tramite il quale vengono scambiati i documenti e i commenti relativi alla valutazione degli studi clinici tra le autorità competenti nazionali che aderiscono il progetto VHP. L’AIFA pertanto, oltre a svolgere la normale attività legata alla valutazione degli studi clinici in VHP, raccoglierà obiezioni, commenti e il parere del CE.

Considerazioni finali

Si nota subito una volontà di sincronizzare, armonizzare e velocizzare tutto l’iter della submission. Una obiezione sollevata spesso dai CE è che in tempi così brevi spesso sia difficile ottenere quella qualità di valutazione e quella cura paziente centrica alla quale si dovrebbe far riferimento come obiettivo primario secondo le GCP. Da un lato le case farmaceutiche non hanno mai guardato di buon occhio il mancato lucro che risiede nei ritardi sul compimento dello studio, d’altra parte i CE non vogliono rinunciare alla qualità e all’etica senza la quale nessun trial si può condurre. È comunque indubbio che se l’Italia non adotterà misure volte ad armonizzare e a sincronizzare le procedure di trials che coinvolgono più stati, è destinata a diventare notevolmente meno competitiva ed a restare esclusa da un numero sempre maggiore di studi.

 

Di Laura Colombo

Laura Colombo, biologa molecolare laureata nel 1993 con due anni di tirocinio in medicina interna all’università di Milano sulle mutazioni nelle serine e sull’angioma polmonare. Esperienza pluriennale in azienda multinazionale in ambito preclinica con focus su Project Management, gestione linee transgeniche, biosicurezza e nuove SOP. Attualmente in aria di cambiamento e libera dall’impegno aziendale, in fase di specializzazione nel campo della Ricerca Clinica con corsi specifici su CSSUA, QA, AUDIT, Outsourcing nella Sperimentazione Clinica, Consenso Informato, ruolo dei CE e AC, RBM e molti altri attinenti a tipologia, fasi, attori e documentazione in questo ambito.