La Carta di Napoli sulle sperimentazioni cliniche: intervista al Dott. Lorenzo Cottini

Di Ilaria Rita Denicolai

Pazienti al centro dei trial clinici 

La domanda sorge spontanea: da dove nasce la necessità di redigere una “Carta dei Diritti” in ambito sanitario, un mondo già controllato da regole ferree e tutt’altro che arbitrarie?

Da come si evince dalla Carta stessa, non si può più spostare l’attenzione dall’enunciazione di un principio fondamentale: quello della inderogabile preminenza della tutela della dignità e dei diritti all’autodeterminazione, alla sicurezza, al benessere e alla riservatezza della persona inclusa negli studi clinici, rispetto ad ogni altro interesse, di cui i Comitati Etici Territoriali (d’ora in avanti nominati C.E.T.) ne sono i garanti. Ciò che gli autori della suddetta vogliono far emergere è la necessità di anteporre i diritti esistenziali dei partecipanti alle sperimentazioni cliniche ad interessi di diversa natura, seppure validi ed apprezzabili, quali l’aumento di attrattività del nostro Paese nell’ambito delle sperimentazioni cliniche a livello internazionale. La paura che questo diritto venga inevitabilmente dimenticato deriva dall’insistente e spesso astiosa critica che accompagna i C.E.T. durante il loro operato.

Tutti conosciamo e capiamo l’importanza che hanno gli studi clinici nel testare e valutare potenziali nuovi farmaci che permetteranno, seppur dopo un lungo iter, di curare svariate patologie. La possibilità che le sperimentazioni cliniche necessarie ad autorizzarli siano effettuate nel nostro Paese dipenderà da una serie di fattori, in primo luogo dalla rapidità e accuratezza dei pareri resi dai Comitati Etici (CE) Italiani. Se le cose resteranno come sono, molti, tra cui il General Manager Lorenzo Cottini (rimando alla sua intervista a fine articolo), sono convinti che non avremo alcuna possibilità di essere competitivi rispetto al resto del mondo. Se vogliamo portare in Italia sperimentazioni davvero di valore (dal punto di vista scientifico ma anche economico) dobbiamo concentrare le competenze dei Comitati Etici Territoriali (C.E.T.) in uno solo nazionale, che rappresenti e deliberi per tutte le sperimentazioni italiane [Luca Pani, 2015].

Cerchiamo di capire quali sono le motivazioni che sostengono, in generale, la formazione di un Comitato Unico Nazionale. In primis troviamo motivazioni economiche: i C.E.T. sono finanziati prevalentemente dalle tariffe che incassano per le domande di studi clinici e conseguenti emendamenti. In questo, pare che siamo uno dei paesi più esosi d’Europa. In Italia, con debite e notevoli differenze tra le Regioni, sono tariffati emendamenti che non richiedono alcuna valutazione specifica, come per esempio il cambio dello sperimentatore principale perché il precedente è andato in pensione e chi lo sostituisce dirige la stessa unità/dipartimento. In altri casi si esige una tariffa per ciascun C.E.T. coinvolto in uno studio, con valori anche dieci volte superiori agli altri paesi europei. Questi costi e i tempi correlati all’espletamento di tutte le pratiche burocratiche sono tra gli aspetti che rendono l’Italia attualmente poco appetibile per la conduzione delle sperimentazioni cliniche. Inoltre, i C.E.T. di eccellenza Italiani dichiarano di restituire un parere unico dopo 10-23 giorni dalla richiesta (dimostrando ampia variabilità e grandi margini di miglioramento), quindi entro i trenta giorni massimi previsti dalle norme. Purtroppo i C.E.T. satelliti entrano frequentemente nel merito dopo la formulazione del parere unico, richiedendo nuovi chiarimenti, dati o altra documentazione, spesso del tutto illegittimamente, anziché accettare o rifiutare il parere come previsto. I tempi allora si allungano e il Paese perde sperimentazioni importanti [Luca Pani, 2015].

Un’altra lamentela ricorrente riguarda la richiesta da parte di ciascun C.E.T. di apportare modifiche anche minori e solo formali al consenso informato, con conseguente allungamento dei tempi e inutile proliferazione di documenti (negli altri paesi non è prassi avere consensi informati differenti per i vari centri di una stessa nazione). Altra criticità che ci esclude dai trial multinazionali importanti, nonostante i nostri centri clinici di eccellenza e una popolazione numerosa, è dovuta alle procedure, a livello del singolo centro, così lunghe che quando in altri paesi si è già arruolato l’ultimo paziente noi stiamo ancora discutendo sul consenso informato, sul tipo di assicurazione o sul contratto e la sperimentazione resta ferma. Infatti, a prescindere dal numero di sperimentazioni, uno dei problemi italiani è che, rispetto al resto d’Europa, abbiamo un tasso di arruolamento piuttosto basso [Luca Pani, 2015].

La proposta di dotarsi rapidamente di un unico Comitato Etico Nazionale discende dal Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano che abroga la Direttiva 2001/20/CE. Il Regolamento, a differenza di una Direttiva che richiede atti di recepimento, è obbligatorio in tutti i suoi elementi ed è direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri prevedendo espressamente un’unica valutazione per Stato membro, quindi tutti i sistemi basati su una rete di C.E.T. per ciascuno studio dovranno essere progressivamente smantellati. L’interazione tra l’AIfa, che ha il ruolo di valutare la parte scientifica del dossier, e un singolo Comitato Etico Nazionale sicuramente faciliterebbe le procedure, diminuendo le complessità, riducendo i carichi di lavoro e dando risposte certe e rapide ai pazienti, evitando contro-deduzioni ai dinieghi, contenziosi al Tar, e persino ridurre le procedure d’infrazione europea [Luca Pani, 2015].

Detto ciò, gli ideatori della Carta di Napoli sembrano pensarla diversamente. Infatti, ribadita l’imperatività del principio basilare dell’intera disciplina della sperimentazione clinica e dunque l’improponibilità dell’indirizzo incline a sminuirne la rilevanza e a depotenziare (fino a sopprimere) i C.E.T. deputati a garantirne l’osservanza, con nefaste conseguenze, si è adempiuto l’impegno assunto a tal  fine a Napoli il 22 ottobre 2015, con la Mozione approvata all’unanimità a chiusura dei lavori della Tavola Rotonda sul tema “Comitati Etici: quale futuro? Un invito al dibattito pubblico” (relatori: Alfredo Anzani, Claudio Buccelli, Carmine Donisi, Silvio Garattini, Maurizio Mori, Lucio Romano e Antonio G. Spagnolo) nell’àmbito della 11° Conferenza mondiale dell’UNESCO su Bioethics, Medical Ethics and Health Law.

Si schierano contro la formazione di un unico Comitato Etico Nazionale anche numerosi politici tra cui la presidente dell’Igiene e della Sanità del Senato, Emilia Grazia De Biasi (Pd) la quale considera la Carta di Napoli uno strumento di lavoro opportuno e ribadisce la centralità dell’etica, la necessità di una gestione trasparente e della piena consapevolezza del paziente che liberamente si sottopone a una sperimentazione. Secondo la De Biasi va trovato un punto di equilibrio sulla distribuzione territoriale dei comitati ma la materia deve restare di competenza dell’Aifa così come afferma il parlamentare Vannino Chiti (Pd) il quale ritiene che la ricerca scientifica debba essere libera ma che il rispetto della dignità del paziente nei trial debba essere monitorato e verificato attraverso i comitati territoriali, anche per salvaguardare particolari categorie di pazienti, come gli stranieri, che hanno una cultura e una consapevolezza diverse. Predilige, infine, il raggiungimento di un accordo il presidente della Commissione Affari sociali della Camera Mario Marazziti, il quale sostiene che bisogna evitare di creare imbuti che fanno migrare le sperimentazioni fuori dall’Italia ma bisogna anche, a livello centrale, standardizzare tempi, costi e processi per favorire la ricerca, tutelando i pazienti e prevedendo una contrattualistica che garantisca i medici che partecipano alle sperimentazioni [Rosanna Magnano, 2017].

 

Rimanendo in tema, grazie alla disponibilità del General Manager di High Research s.r.l. Lorenzo Cottini, ho avuto modo di approfondire la sua opinione a riguardo, soprattutto sulle modifiche apportate al ddl Lorenzin relativo ai comitati etici. Vediamo insieme l’intervista:

cottini

Dott. Cottini, l’aggiornamento del ddl Lorenzin prevede la costituzione, entro 30 giorni dalla sua entrata in vigore, presso l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) di un centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali ad uso umano e sui dispositivi medici. Lei è d’accordo? Perché? Potrebbe spiegare la sua posizione a  riguardo?

Risposta: Sono assolutamente d’accordo. Per anni è mancato per i tanti (troppi) C.E.T. che sono stati costituiti, un punto di riferimento che potesse supportarli nelle decisioni, specie in studi clinici complessi da valutare da un punto di vista regolatorio. Inoltre, un Centro di Coordinamento Nazionale avrebbe finalmente il potere di individuare (ed eventualmente sciogliere) i C.E.T. che non lavorano secondo le regole e i tempi dettati dalla legge e dal buon senso. Infine, il Centro di Coordinamento Nazionale potrebbe ribadire e decidere una volta per tutte un modulistica unica non modificabile per poter rendere la sottomissione della documentazione per lo svolgimento degli studi clinici più snella, a vantaggio di promotori (industriali e accademici), dei pazienti e dei singoli centri clinici.

L’aggiornamento del suddetto ddl Lorenzin prevede anche che questo centro di coordinamento nazionale collabori con l’AIFA nell’elaborazione di specifiche linee guida concernenti gli aspetti scientifici relativi alle sperimentazioni cliniche dei medicinali ad uso umano. Lo ritiene opportuno?  

Risposta: L’AIFA lavora già da parecchi anni in questo senso: una collaborazione con un Centro di Coordinamento Nazionale creato ad hoc è certamente positiva.

Data la sua esperienza nel settore potrebbe suggerire altre funzioni che potrebbero essere attribuite a questo centro di coordinamento nazionale, oltre a quelle previste dal ddl Lorenzin?

Risposta: Indipendentemente dal fatto che entri in vigore il nuovo Regolamento Europeo sulla sperimentazione clinica (che entrerà in vigore, forse, nel 2019 e in parallelo per altri due o tre anni all’attuale direttiva), il Centro di Coordinamento Nazionale potrebbe, per ogni sperimentazione, “scegliere” il Comitato Etico che dia un parere che dovrebbe valere su tutto il territorio nazionale. La scelta ricadrebbe sul Comitato Etico più adatto per quella tipologia di trial a tutto vantaggio di una valutazione fatta in maniera approfondita. Tale Centro potrebbe, quindi, funzionare da “controllore” ed essere di supporto in situazioni particolari. I C.E.T. potrebbero così ricevere consigli e condividere la responsabilità in situazioni difficili da valutare.

Sempre secondo il ddl Lorenzin il centro sarà composto da 15 componenti (minimo) di cui due rappresentanti delle Province autonome di Trento e Bolzano e almeno due rappresentanti delle associazioni di pazienti più rappresentative a livello nazionale. Secondo lei come dovrebbe essere organizzato il centro? Chi secondo lei ne deve far parte? Quali qualifiche (se lo ritiene opportuno) dovrebbero  avere? 

Risposta: A mio parere i membri del Centro di Coordinamento Nazionale dovrebbero essere, almeno in parte, personale (statistici, farmacologi, medici specialisti, project manager) con esperienza nella sperimentazione clinica in aziende farmaceutiche, compresi i promotori di sperimentazioni che fanno parte del mondo accademico. Benissimo l’inserimento di pazienti “esperti”, ossia con formazione specifica nella conduzione degli studi clinici, GCP e nell’ambito regolatorio. Inoltre, secondo me sarebbe necessario l’inserimento di ingegneri esperti nella conduzioni di trial con dispositivi medici e di esperti in trial con “nutraceutici”. Infine, ritengo necessaria la presenza di avvocati (per la parte relativa alle assicurazioni, alla privacy, alla gestione di campioni clinici, consenso informato) che dovrebbero avere formazione specifica ed esperienza nel campo della sperimentazione clinica, per evitare di applicare una inutile “sperimentazione difensiva” e creare discussioni legali di pura filosofia lontane dalla pratica.

Secondo lei l’individuazione di una tariffa unica a carico del promotore della sperimentazione da applicare in modo uniforme sul territorio nazionale alla presentazione della domanda di autorizzazione/modifica alla sperimentazione è una mossa “economicamente intelligente”?  

Risposta: La ritengo una mossa indispensabile soprattutto perché prevista dal regolamento. In secondo luogo porrebbe fine al proliferare di tariffe ingiustificate per la valutazione dei protocolli. In ogni caso, se si dovesse decidere che un solo C.E.T valuti un protocollo per tutta Italia, vi sarebbero solo 2 enti da remunerare: il C.E.T. che ha espresso il parere e l’AIFA (che include il Centro di Coordinamento Nazionale e l’autorità competente). Aggiungo anche che, se tale tariffa fosse bassa o addirittura azzerata, si potrebbe recuperare quanto non versato dai pagamenti che vengono effettuati agli ospedali per le sperimentazioni, dai farmaci che verrebbero forniti e dalle varie prestazioni: tali cifre sono di gran lunga superiori alla tariffa da applicare. Sarebbe un ottimo investimento, forse anche una mossa di marketing, per attrarre i promotori industriali a investire in Italia.

Secondo lei, i (max) 40 comitati etici territoriali scelti tra quelli istituiti alla data di entrata in vigore della presente legge, sono troppi? Secondo lei chi potrebbe far parte dei comitati e con quali qualifiche?

Risposta: 40 Comitati Etici sono comunque troppi. Se si tiene conto che un solo C.E.T. dovrebbe valutare solo il “Parere Unico” e dovrebbero quindi essere abolite le valutazioni ridondanti dai cosiddetti C.E.T. satelliti, dato che in Italia vi sono circa 700 sperimentazioni l’anno, 10 C.E.T. potrebbero bastare (70 valutazioni l’anno sono circa 6-7 al mese). Meno C.E.T. uguale più possibilità di reclutare membri formati e avere le risorse per continuare a formarli. Per questioni di meritocrazia, non ritengo giusto creare ex novo C.E.T. regionali, si potrebbe continuare con i C.E.T. che attualmente lavorano bene e che esprimono più pareri unici.

Se lei potesse avere voce in capitolo come organizzerebbe l’iter di autorizzazione e modifica della sperimentazione (quanti e quali comitati etici territoriali dovrebbero esserci e con quali responsabilità)?

Risposta: Il promotore dovrebbe inviare una copia della documentazione (in via elettronica o CD) solo all’AIFA. A quel punto l’AIFA, dopo aver validato la documentazione, tramite Centro di Coordinazione Nazionale, dovrebbe coinvolgere per quel trial un solo C.E.T. che dia un parere a livello nazionale inviandogli la documentazione. A questo punto, se l’AIFA e il C.E.T. scelto rilasciano parere positivo, lo studio può partire in tutti i centri coinvolti in Italia. In questo caso il consenso informato sarebbe uno solo, il modello di contratto e qualunque altro documento verrebbe visto, ed eventualmente modificato, una sola volta, concordandolo solo con l’AIFA e il C.E.T. scelto. I singoli ospedali, in parallelo, dovrebbero solo valutare la “fattibilità locale” del protocollo (strutture e costi) con una modulistica prestabilita uguale per tutti i centri. 

Passando a domande più personali, può parlare della sua formazione e della sua carriera professionale?

Risposta: Mi sono laureato nel 2001 in Farmacia e dopo un’ esperienza universitaria in laboratorio ho iniziato a lavorare come CRA nella CRO della quale attualmente sono socio e coordinatore. Ho anche lavorato per due anni in una CRO internazionale. Mi sono sempre occupato di tanti aspetti della sperimentazione, senza limitarmi al monitoraggio: regolatorio, documentazione i per C.E.T., data management e successivamente project management. Suggerisco ai giovani di non specializzarsi troppo in un solo aspetto della sperimentazione, potendo scegliere. Basi solide e formazione portano a grandi vantaggi nella carriera. Altro suggerimento per i giovani: cercate realtà lavorative che vi possano far crescere, e, almeno per i primi anni (se ne avete la possibilità) cercate di dare più importanza alla formazione e di imparare, piuttosto che all’aspetto economico. Ne trarrete beneficio più avanti… La “formazione” di cui tanto si parla non arriva solo dall’alto (dai corsi che vi fanno fare, dai master, dai convegni) ma dallo studio che non deve mai cessare: continuare a leggere, cercare documenti, studiare da soli (essere “curiosi” diceva Steve Jobs e prima di lui anche parecchi altri). Questo è fondamentale per crescere anche dal punto di vista professionale.

Attualmente lei è il General Manager della High Research s.r.l. Può dirci cosa ricerca in un candidato che aspira a lavorare presso la sua compagnia? (formazione & esperienze lavorative etc)

Risposta: Discorso lungo, dipende dalla posizione che si apre in quel momento. In linea generale ricerchiamo persone flessibili, con esperienze lavorative (inclusa la ricerca clinica) diverse. Persone non arroganti ma umili e disposte ad imparare anche dopo diversi anni di carriera. Quando possibile abbiamo formato giovani con caratteristiche di cui ho parlato prima (a volte anche senza formazione specifica). 

Una domanda che assilla noi studenti è questa: è meglio laurearsi in tempo con il massimo dei voti oppure laurearsi anche un po’ dopo con risultati leggermente più bassi ma, nel  frattempo, aver acquisito competenze professionali di qualche tipo? Come si esprime a riguardo?

Risposta: La votazione è un fattore che non incide più di tanto sul mio giudizio. Laurearsi  in tempi giusti e poi avere esperienze lavorative (magari all’estero) può essere un ottimo punto di partenza.

Sarebbe disposto ad assumere un neolaureato con tanta voglia di imparare e mettersi in gioco ed investire sulla sua formazione presso la sua compagnia?  

Risposta: Lo abbiamo fatto e quando possiamo lo facciamo con molto entusiasmo e sempre con ottimi risultati; riteniamo che la formazione sia qualcosa di serio, pertanto come azienda assumiamo una persona molto giovane solo quando siamo in grado di seguirla in maniera adeguata. Ci sarebbe da discutere anche del famoso “decreto CRO” (DM 15.11.11) perché vincola troppo le CRO nella formazione, derubricando la stessa a qualcosa di troppo “burocratico”. Inoltre, non si tiene conto di persone che magari hanno fatto dottorati, specializzazioni o percorsi grazie ai quali dovrebbero a mio avviso poter essere agevolati anche nelle attività di monitoraggio, potendo vantare di basi più solide.

Sarebbe disposto a seguire uno studente per l’internato di tesi di 1 anno previsto dall’università (mi riferisco ad una laurea magistrale o ad una laurea magistrale a ciclo unico in ambito scientifico quali Biotecnologie, Scienze biologiche, CTF e Farmacia)?

In linea teorica assolutamente sì (lo abbiamo fatto), però come dicevo prima dipende molto dal momento: se il mio personale è già molto impegnato, non ritengo giusto che un un laureando non abbia la giusta attenzione.

Di Ilaria Rita Denicolai

 

Bibliografia:

  1. Luca Pani, Comitati Etici? Uno ma buono, Il Sole 24 ore, 2015
  2. Alfredo Anzani, professore a contratto di Bioetica all’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano; Claudio Buccelli, ordinario di Medicina Legale e direttore del Dipartimento di Scienze Biomediche Avanzate all’Università di Napoli Federico II; Carmine Donisi, emerito di Diritto Civile all’Università di Napoli Federico II; Silvio Garattini, Direttore IRCCS – Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”; Maurizio Mori, ordinario di Bioetica all’Università di Torino; Antonio G. Spagnolo, ordinario di Medicina Legale all’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma; dal senatore Lucio Romano, vicepresidente della Commissione Politiche dell’UE e componente della Commissione Igiene e Sanità, Carta di Napoli per la tutela della persona nelle sperimentazioni cliniche, 2017
  3. Rosanna Magnano, Sperimentazioni cliniche, arriva la Carta di Napoli: <<No al depotenziamento dei Comitati Etici>>, Il sole 24 ore, 2017